2例难治性抑郁症患者治疗后五羟色胺中毒的临床分析

周 佳，朱 瑜

北京回龙观医院：1.医学检验中心；2.心身医学科，北京 100096

抑郁障碍(MDD)是一种常见的精神疾病，我国2013年MDD的患病率为3.3%[1]，2019年已上升至6.6%[2]。抗抑郁药物治疗对疾病的改善具有重要的作用。目前，选择性五羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、五羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)被诸多指南列为MDD的一线治疗用药[3]。但抗抑郁药物治疗中有30%～40%的患者疗效不佳[4]。临床上将经历两种不同类型的抗抑郁药足量足程治疗仍然无效的患者归类于难治性抑郁症(TRD)患者[5]。现将本院收治的2例TRD患者的诊治过程报道如下。

1 临床资料

病例1，男性，汉族，首诊时43岁。2016年8月因“心烦、夜眠差1个月”首诊，自述从2016年7月无明显诱因逐渐出现心烦、入睡困难、早醒的症状。首诊诊断为焦虑状态，予劳拉西泮进行治疗，剂量为0.5 mg，3次/天，遵医嘱服药2周。2016年9月1日患者复诊，自诉症状加重，心烦、失落、疲乏，对事物缺乏兴趣，不伴有自杀观念。更改诊断为不伴有躯体症状的中度抑郁发作，予盐酸帕罗西汀40 mg/d，同时给予劳拉西泮0.5 mg，3次/天进行治疗，2周后复诊时症状改善，停用劳拉西泮。服用帕罗西汀3个月后减量至20 mg/d维持，遵医嘱服药。

2017年4月病情反复，表现基本同前。2017年4月26日门诊将帕罗西汀加量至40 mg/d进行治疗，至2017年7月8日复诊时症状仍无改善，心烦较前加重，将帕罗西汀40 mg/d减量至20 mg/d，予草酸艾司西酞普兰20 mg/d治疗，予劳拉西泮1 mg，3次/天，以改善心烦焦虑症状。2017年7月22日复诊时诉症状加剧明显，无法坚持，烦躁不安，考虑换药方案不能耐受，故减停草酸艾司西酞普兰，维持帕罗西汀20 mg/d，劳拉西泮1.0 mg，3次/天。2017年10月7日复诊，诉心烦较前改善，仍有疲乏感、情绪低落症状，故将帕罗西汀加量至40 mg/d治疗。2017年10月至2018年3月门诊复诊均未能实现临床治愈，2018年3月16日门诊调整治疗方案，予草酸艾司西酞普兰20 mg/d，帕罗西汀40 mg/d，富马酸喹硫平0.6 g/d治疗，坚持足疗程治疗16周。2018年7月复诊时上述症状较前次就诊时无明显改善，自觉心烦难以正常工作，已经长期请假在家。2018年10月8日门诊复诊考虑患者为TRD，在原基础上联用枸橼酸坦度螺酮10 mg，3次/天，以及劳拉西泮1.0 mg，3次/天治疗，该治疗方案维持30周。2019年5月5日，复诊时患者诉难以忍受的心烦和坐立不安，仍对事情没有兴趣，无法正常料理生活。就诊当日帕罗西汀血药浓度232 ng/mL(参考范围30～150 ng/mL)，因考虑患者血药浓度明显高于参考范围，予治疗剂量调整，嘱患者将帕罗西汀由40 mg/d减量至20 mg/d治疗。2019年6月7日复诊时患者诉心烦较前减轻。2019年7月14日复诊时因情绪低落症状缓解不完全，将帕罗西汀由20 mg/日再次加量至40 mg/d。因加量后心烦，坐立不安，症状加剧无法耐受，提前于2019年7月17日在门诊复诊。结合患者2019年5月时帕罗西汀血药浓度情况，考虑患者或存在对帕罗西汀的异常代谢，导致药物在体内蓄积，引起心烦、坐立不安等症状，故将帕罗西汀全部减停，改为草酸艾司西酞普兰20 mg/d治疗。2019年7月22日复诊，自觉心烦症状消失，情绪低落情况较前改善，目前以草酸艾司西酞普兰20 mg/d治疗。

病例2，女性，汉族，首诊时48岁，主诉“心烦、紧张、情绪差，做事情没有兴趣伴睡眠质量下降”于2016年2月18日就诊于本院，门诊诊断焦虑、抑郁状态，予氟哌噻顿美利曲辛1片，2次/天，以改善焦虑、抑郁；予劳拉西泮0.5 mg/d，进行夜间助眠。治疗12周，症状无明显缓解，2016年5月无明显诱因病情加重，自述使用劳拉西泮无法帮助入睡，情绪低落严重，伴自责、自罪感。2016年5月14日门诊复诊改为帕罗西汀20 mg/d联用奥氮平10 mg/d治疗。1个月后复诊时诉情绪改善，夜间睡眠情况亦有所恢复，但仍有情绪失落的症状，维持药物治疗19周。2016年10月7日复诊时帕罗西汀加量至30 mg/d，维持奥氮平10 mg/d，治疗3周。2016年10月30日在门诊复诊时将帕罗西汀加量至40 mg/d，停用奥氮平。此后患者症状全部恢复，半年后自行停药。

2018年9月患者无明显诱因病情反复，表现为情绪低落、心烦、夜间睡眠差。2018年10月28日门诊就诊予帕罗西汀60 mg/d、奥氮平10 mg/d治疗。2018年11月复诊无明显改善，自觉心烦较前加重，烦躁、紧张，坐立不安，情绪低落无改善，坚持帕罗西汀足量治疗28周。2019年5月25日复诊，考虑心烦、紧张、坐立不安为锥体外系综合征，予停用奥氮平，维持帕罗西汀，联用枸橼酸坦度螺酮10 mg，3次/天，并留取血液标本进行检查。5月25日生化检测结果显示，肝、肾功能均正常，血脂升高，总胆固醇为8.75 mmol/L，三酰甘油为1.80 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇为5.44 mmol/L，载脂蛋白B为1.69 g/L；血常规结果显示，血红蛋白为151 g/L，血细胞比容为45.2%，血小板分布宽度为10.8%，余均正常，甲状腺功能均正常。帕罗西汀血药浓度为284 ng/mL(参考范围30～150 ng/mL)。6月30日复诊，诉烦躁、紧张症状均无改善，仍情绪低落。回顾前次检验结果考虑帕罗西汀血药浓度高于参考范围，故减量帕罗西汀至30 mg/d，恢复奥氮平10 mg/d治疗。8月4日复诊时诉烦躁、紧张症状均已消失，情绪较前改善。

回顾上述病例，2例患者均在诊疗早期使用帕罗西汀治疗有效，但在第2次使用过程中表现出明显的焦虑、烦躁症状，且在治疗中抑郁情绪未明显改善，在多次治疗调整后诊断为TRD患者，在药物剂量增加或联用另一种抗抑郁剂治疗后均无明显改善，帕罗西汀剂量正常时，其血药浓度均已超过参考范围。提示这2例患者存在药物的异常代谢，并在治疗中出现了五羟色胺中毒症状。

2 讨 论

复习文献，可以发现TRD病例常出现药物异常代谢的表现，GRESSIER等[6]在2014年报道了1例48岁的白人男性TRD患者，在文拉法辛治疗中出现五羟色胺中毒症状的情况。STRAWN等[7]也报道在部分患者中存在艾斯西酞普兰和舍曲林的低代谢症状。TSUCHIMINE等[8]报道了在亚洲人群中的此种症状。基于文献回顾，可以推测在MDD患者群体中存在这样一个亚组人群，该亚组人群由于低代谢状态而在药物治疗中表现出治疗反应差、不良反应明显，即为TRD患者。依据目前指南的建议和临床经验，对于TRD的治疗多联用另一种抗抑郁药物或增加增效剂[3]，这种调整尚不能够有效地帮助低代谢型亚组患者。回顾目前指南的药物选择中，并没有提及依靠药物浓度或肝酶学指标进行剂量的确定[9]。可以推测在血药浓度监测指导下的药物调整可以提供更高质量的治疗。

目前认为个体间药物代谢存在异质性或可能与药物代谢基因的多态性有关[10]。80%的1期药物代谢和65%～70%的药物清除与细胞色素P450相关[11]，而P450相关基因遗传变异在个体和种族间差异性较大[12]。有研究显示，SSRIs与SNRIs类药物的药代动力学参数值和治疗结果的个体差异与细胞色素P450中CYP2D6或CYP2C19基因多态性相关[13-14]。本研究中2个病例帕罗西汀的代谢障碍与CYP2D6的基因多态性有关[15]。

CYP2D6具有高度多态性，CYP2D6等位基因频率存在显著的种族差异，CYP2D6的低代谢主要与CYP2D6*9、CYP2D6*10和CYP2D6*41等位基因相关[16]。其中CYP2D6*10几乎全部存在于非洲、南亚及东亚人群中。GAEDIGK等[17]利用CYP2D6等位基因频率数据预测，世界人口中0.4%～5.4%的人群具有CYP2D6等位基因的多态性。帕罗西汀、氟西汀及文拉法辛的代谢主要与CYP2D6有关[5,18]。MCALPINE等[19]在研究中发现存在CYP2D6基因型变异的患者，不能耐受超过75 mg/d的文拉法辛治疗，提示CYP2D6基因型的变异在抗抑郁药物治疗的耐受性方面起到了重要作用。这种转变的过程也可能解释这2个病例在首次治疗中帕罗西汀治疗效果良好，而在病情反复过程中加量和调整剂量则产生了五羟色胺中毒症状。因此，应警惕长期使用帕罗西汀治疗的患者中，可能出现随用药时间延长而CYP2D6代谢能力下降出现五羟色胺中毒的患者。

3 结 论

通过上述的病例回顾提示，如果不进行血药浓度检测，对于TRD患者可能无法设定合理的个体化治疗方案，甚至可能增加了此类患者发生五羟色胺中毒的风险。因此，对于TRD患者，临床中应考虑药物代谢异常的情况，在血药浓度监测下进行治疗药物剂量调整。对于低代谢的个体，药物剂量在正常治疗范围内时血药浓度可能会超出参考范围，导致神经递质浓度过度增高，出现五羟色胺中毒。TORRELLAS等[20]研究报道，根据经验性用药选择抗抑郁药物时，发现很多低质量的处方，其错误率高达62.2%。因此，在传统治疗方案中可加入对药物代谢能力的评估，以提高治疗质量，降低风险。对于药物代谢酶活性检测的方法，目前常用的是探针药物法[21]，但是由于其操作复杂，分析周期长，底物存在交叉反应等因素，较难应用于临床[22]。且药物代谢过程较为复杂，P450基因的多态性仅能部分解释药物代谢动力学的机制，所以尚不能仅依靠P450基因型来预测治疗结果[23]。因此，通过监测血药浓度进行用药评估，完善个体化治疗，可以降低治疗风险，提高治疗质量，具有一定的临床价值。