脑功能磁共振成像在儿童精神病学的应用*

郁 芸 施 玥 仲嘉怡 张 昕 胡 杰 万 程 王 捷 周高信 胡舒怡 芮阿宝 许逸涵 刘 云

随着国家和民众对精神疾病防治和康复及心理卫生日益重视，儿童青少年的心理健康也得到了越来越多的关注。儿童青少年精神病的诊断需要如功能磁共振成像(functional Magnetic Resonance Imaging, fMRI)等多种医疗工具来配合完成。fMRI无创、方便的特点使其在精神医学，尤其是儿童精神病学中得到了重要应用。

1 fMRI

fMRI是利用脑血流容积、血液氧合水平这些细微却与脑功能活动联系紧密的能量代谢变化的磁化改变来形成图像对比[1]。临床医生可以在形态尚未发生病理改变之前就通过功能改变对疾病做出早期诊断[2]，也可以无创地对大脑进行功能区的划分，对人类的注意、记忆、语言、情绪、社会认知等心理学概念的研究有重要意义[3]，尤其是在对功能性的神经症或精神病进行研究时，不啻为一种新思维与新出路[4]。

2 儿童精神病学

“精神病”目前在学术领域尚未有明确的定义[5]，国际上现在主要使用2000年发布的的美国精神障碍诊断与统计手册第4版文本修订版(DSM-Ⅳ-TR)和国际疾病分类第10版(ICD-10)作为临床诊断的标准。

儿童精神病与成人精神病相比有许多共性，也有诸多差异，主要体现在：(1)儿童的语言表达能力尚未发育完善；(2)具有一定的发病隐蔽性；(3)诊断要与儿童不同成长阶段的精神发育水平相适应；(4)治疗强调减少药物使用与增加多方面的综合合作[6]；(5)早期发现与早期诊断尤显重要。

3 fMRI在儿童精神病学的应用

fMRI因其早期、无创、快速、方便可行等特点，越来越受到儿童精神病诊断与治疗领域的广泛关注。根据DSM-Ⅳ-TR、ICD-10及第四版《牛津精神病学教科书》的儿童精神病学分类，本文将对fMRI在儿童青少年特殊发育障碍、广泛性发育障碍、多动障碍、品行障碍、焦虑障碍及性别认同障碍等方面的应用进行综述。

3.1 特殊发育障碍 特殊发育障碍指并非由其他疾病或缺乏教育的机会而导致的局限范围的发育延迟[6]。DSM-Ⅳ-TR中，特殊发育障碍被划分为学习、交流与运动技能障碍三大类。

在对学习障碍的早期研究中，马颖等[7]应用组块设计和事件相关实验设计的实验范式对被试的学习障碍儿童和健康儿童进行工作记忆的fMRI测试，其研究发现学习障碍儿童的前额叶皮质激活强度明显低于对照组，提示儿童学习障碍不仅因为工作记忆的操作存在缺陷，而且与注意力缺陷和保持障碍有关。Rubia K等[8]和Biotteau M等[9]的近期研究也佐证了前额叶皮质在学习障碍方面的意义。

在运动技能障碍方面，Zwicker JG等[10，11]的研究表明：患有发育性协调障碍的儿童在被扫描时，从整体上看，血氧水平依赖(Blood Oxygenation Level Dependent，BOLD)功能磁共振成像(BOLD-fMRI)信号就低于健康儿童，尤其是在与熟练运动技能相关的广泛神经网络区域，包括顶下小叶、右背外侧前额叶皮质、右舌回和左梭状回。这些功能区的缺陷一定程度上解释了儿童运动技能障碍的临床表现。

至于言语与语言的特殊发育障碍，2015年Redle E等[12]在以持续性言语障碍(Persistent Speech Disorders，PSD)患儿作为研究对象研究言语障碍与运动障碍是否有相同神经基础时发现，PSD患儿同时也伴有快速语音产生和精细运动技能的缺陷。fMRI表现为在手指叩击时PSD患儿的小脑皮层明显激活，并且PSD患儿的手指精细运动测试表现与皮质多个区域的激活呈正相关。在运动任务测试中PSD患儿小脑的过度激活反映了其在言语功能之外的运动神经回路的细微异常。

3.2 广泛性发育障碍(Pervasive Developmental Disorder,PDD) PDD是指一组以交流和社会化互动活动异常和某些固定的重复动作和兴趣为特点的疾病[6]。PDD包含儿童孤独症谱系障碍(Autism Spectrum Disorders, ASD)、Rett综合征、儿童期瓦解性障碍、Asperger综合征、非典型性及未分化型多种亚型，其中以ASD最为常见，研究也最为深入。

Hadjikhani N等[13]和Justin HGW等[14]认为ASD患者的初级视觉处理能力是正常的，社会认知障碍来源于高级认知功能的缺陷，fMRI表现为包括枕叶、颞叶皮质、杏仁核、眶前回和扣带回前部这些与表情处理有关的“社会脑”区域广泛异常信号及各种社会信息整合“枢纽”杏仁核的激活减弱。

在交流异常方面，大部分学者分别从声音刺激与语义理解两个阶段进行了讨论，其中以Harris GJ等[15]和叶滨宾等[16]为代表的一部分学者认为ASD患儿颞上回缺乏激活导致声音刺激减弱，分析单字的左侧颞叶(Wernicke’s区)激活增强、分析句子的Broca区激活减弱导致语义理解障碍；而以Ganz JB等[17]为代表的一部分学者认为：ASD患儿在听觉的各个方面均缺少高级加工。听到常规语义时激活区域异常局限、听到反常语句时额下皮层激活缺乏、判断语境时右侧额下回代偿性激活增加。在语义理解上，ASD患儿左半球势弱与右半球异常代偿性激活并存，相关脑区激活缺乏特异性可能造成理解判断性语句困难，内侧前额叶皮质的正常激活可能有利于社交障碍的缓解[18]。也有部分学者跳脱出了声音刺激与语义理解这两个过程的框架，Kana RK等[19]将交流异常归因于大脑皮质各功能区之间的连接较为薄弱和整合功能神经网络的广泛缺陷，也具有自身的理论依据。

除了任务态fMRI的研究外，近年来，部分学者也进行了静息态fMRI的研究尝试。李雪等[20]的研究发现静息态fMRI检查时ASD患儿小脑与额叶局部一致性(Regional homogeneity，Reho)存在异常、前扣带回Reho异常减弱，这些与之前的任务态fMRI研究结果基本一致。在功能连接分析上，Alaerts K等[21]比较了男性与女性在ASD流行病学上的差异，而Koshino H等[22]则发现高功能ASD患者额叶与右顶叶的连接比健康人更为紧密，这也是之前研究的补充与发展。

3.3 注意缺陷多动障碍(Attention-Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD) ADHD诊断的主要临床表现为注意缺陷、持久多动和冲动。部分学者在对ADHD患儿进行脑正常结构MRI分析后，发现患儿的左侧尾状核头部比右侧小，右额叶白质容积比健康儿童小[23]。在对ADHD患儿进行任务态fMRI分析时，Scheres A等[24]发现患儿执行奖赏任务时腹侧纹状体激活相比健康组明显减少，这与ADHD临床表现尤其是冲动增加密切相关；Rubia K等[8]发现ADHD患儿执行停止任务(stop task)和运动计时任务(motor timing task)两种任务时前额叶皮质激活减弱，这解释了注意力缺陷的临床表现。Rubia K等[25]在后期的研究中通过fMRI肯定了多巴胺激动剂哌甲酯提高双侧额叶-纹状体-顶叶-小脑网络连接活性和激活大脑颞顶区的ADHD的治疗意义。

3.4 品行障碍(Conduct Disorder，CD) CD是年长儿童和青少年精神障碍中构成比最大的一组精神障碍，以患者严重和持续的反社会行为为特点，常常被周围成年人所忽视或因为不正确教育方式而加剧。

用任务态fMRI进行分析时可发现CD儿童可能存在额-边缘系统动机网络和后颞-顶叶监测网络的功能障碍，具体的fMRI表现为不同任务执行时对应功能区激活的降低[26]。在王朋朋等[27]和吴琼等[28]进行的静息态fMRI研究中，额-边缘系统与颞-顶叶系统的异常依然是对CD患儿研究的重点。多项静息态fMRI研究均表明：对行为的抑制和管理起着重要作用的额叶，尤其是右侧额内侧回的Reho明显减低，提示CD患者很难对其行为及情绪进行有效控制；右侧后扣带回的低频振幅(Amplutie of Low Frequency Fluctua-tions，ALFF)值显著降低伴有前扣带回皮质的Reho值显著增高，这两者都对行为的监控与评估有重要意义，提示CD患者处理负性情绪存在障碍、对自身行为的评估存在偏差以及对社会因素更敏感、更易于进行负性解释。另外Rubia K等[29]的研究也提示了CD患者在注意力方面常存在缺陷，可能与左顶下小叶的低活性有关。

3.5 焦虑障碍 焦虑在儿童期较为常见，例如学龄前期以分离焦虑为主，但到了青少年早期，社交焦虑往往占据上风，此外还有恐惧焦虑障碍、同胞竞争障碍、创伤后应激障碍(Post-traumatic Stress Disorder，PTSD)以及强迫障碍[6]。

关于青少年广泛性焦虑障碍(Generalized Anxiety Disorder，GAD)，尤美娜等[30]研究得知GAD患儿脑静息态前额叶神经元自发性活动的Reho减弱，与其他脑区功能连接代偿性增强，可能提示认知能力的障碍；左侧前扣带回Reho值减低，结合任务态fMRI研究时患者前扣带回在焦虑唤醒时激活更持久的结果，可以推出GAD患者前扣带回自发性反应低下，与GAD患者自主神经失控及情绪评价功能失常有关；与意识唤醒有关的楔前叶Reho值高于正常值，说明机体在静息状态时仍处于警觉状态；与整合情绪信息有关的顶下叶Reho值明显降低，提示GAD患者可能存在情绪控制障碍。

在研究PTSD时，部分研究认为青少年PTSD患者在经历创伤性事件14个月内神经生物学改变趋于与成年PTSD患者相似[31]。海马体积与活性的损伤与创伤记忆的遗忘有关，杏仁核与创伤记忆的难以消除有关，额叶功能失调影响PTSD患儿的正常记忆，前扣带回与情感刺激密切相关[32]。2016年，Helpman L等[33]通过fMRI研究发现PTSD与消退恐惧的回想不足有关。经过长时间暴露的治疗，PTSD患者的前额叶激活和功能连接出现变化，回想不足的缺陷趋近正常化。该项研究表明，fMRI可以辅助关于治疗效果的研究。

3.6 性别认同障碍 正常儿童在3岁左右即可识别自己的性别，有些儿童对自身性别的认识、言语行为却与自己的真实性别(生理解剖特征)相反，被称为性别认同障碍[6]。

对性别认同障碍的脑fMRI研究目前也开展较少，国内目前几乎没有报道。2012年，Santarnecchi E等[34]首先对性别认同障碍青少年进行了静息态fMRI的研究，发现女变男的变性青少年在与两性敏感的区域例如左侧舌回和楔前叶上显示出更高的相似性。2013年对性别认同障碍青少年的言语流畅性进行fMRI分析时，Soleman RS等[35]发现布罗卡氏区临近的一小片脑区——罗兰迪克岛盖的激活与性别差异有关。Junger J等[36]在2014年也从另一个角度进行了证实，在对声音刺激的反应方面，存在性别认同障碍儿童的激活水平处于健康男孩与健康女孩的交界位置。2017年，Feusner JD等[37]的团队通过fMRI图像发现性别认同障碍的患者调控心理与生理的神经网络连接较弱，脑部前后扣带的连接也较弱，有助于解释性别认同障碍的生物学机理。Clemens B等[38]首次通过fMRI研究男性、女性、性别认同障碍患者的静息态功能连接度的区别，发现男变女的变性青少年的静息态功能连接度位于男女性之间，与之前的研究结果相似。

虽然在fMRI的辅助下，科学家们逐渐加深了对于性别认同障碍的了解，但是至今仍未能清楚解释性别认同障碍发生的时间和原因，有待进一步的研究。

4 小结

近年来，随着对fMRI技术研究的日益深入和临床应用的逐步尝试，fMRI将越来越广泛且深入地应用于精神病学的研究和临床应用中，高效且无创地为明确功能障碍脑区、早期诊断疾病和评估治疗效果，提供敏感、准确及科学的信息。fMRI技术与心理学的专业观察和测试相结合，将极大地提高疾病诊断的效率，为疾病病因的研究提供一定的帮助，具有较为乐观的应用前景。