帕金森病认知障碍与海马改变的研究进展

封 霞，李 叶，郑昱洁，蒲 敏，罗 娜,姜祺澜，伍丽娜 (.成都医学院06级临床医学专业本科，四川 成都 60500；.成都医学院人体解剖与组织胚胎学教研室，四川 成都 60500)

帕金森病(parkinson’s disease，PD)是一种以中脑黑质多巴胺能神经元变性和缺失为病理特征的中枢神经系统变性疾病，除了典型的运动症状之外，常伴发多种非运动症状。其中，认知功能障碍是PD最常见的非运动症状之一，根据严重程度分为帕金森病轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment in PD，PD-MCI)和帕金森病痴呆(dementia in PD，PD-D)两类。PD认知障碍表现为注意力、记忆、语言、视觉空间和执行功能等多个领域的功能异常，给患者家庭和社会造成沉重负担，已成为人们日益关注的社会问题。既往神经学研究提示，海马在人类学习和记忆中发挥着重要作用[1-3]。目前也有很多证据表明海马结构和功能改变与神经系统疾病中的认知功能障碍有着密切联系[4-6]，尤其是海马结构和功能受损可能导致PD患者出现认知情感障碍以及记忆力受损[7]。本文将从海马结构改变、神经生物学指标、遗传易感基因、治疗手段方面多角度阐述海马改变与PD认知障碍的研究热点和最新进展，以期对PD认知障碍获得更深入的认识。

1 PD认知障碍与海马体积改变

神经影像学研究可以为PD认知功能障碍提供有力的病理生理学依据，利用MRI扫描测量海马体积是研究PD患者海马体积变化的常用手段。Mihaescu等[8]指出PD-MCI和PD-D患者脑结构中均可发现海马萎缩现象。也有研究表明，尽管老年PD-D患者在痴呆发生前即存在海马萎缩，但是其萎缩程度明显低于痴呆发生后的PD-D患者,且痴呆发生后PD-D患者海马体积下降极为明显[9]。还有研究认为存在海马萎缩的PD患者即使不伴随痴呆症状，仍然常常存在某些特殊的非运动功能障碍，即执行功能、记忆功能、视觉空间的辨别能力等障碍[10-11]。Kandiah等[12]对轻度PD患者采用MRI脑检查和认知评估发现，海马体积是其在超过2年后进展为PD-MCI和PD-D的重要预测因子，代谢减退与脑萎缩存在重要关联。González-Redondo等[13]在PD-MCI和PD-D患者中观察到的海马代谢减退区域被海马萎缩区域所取代也证实了这一观点。除了常规MRI扫描，一些研究采用液体衰减反转恢复(fluid attenuated inversion recovery，FLAIR)序列扫描、快速自旋回波T1加权成像(fast spin echo T1 weighted imaging，FSE T1WI)及快速自旋回波T2加权成像(fast spin echo T2 weighted imaging，FSE T2WI)序列扫描成像等更直观地显示了认知障碍患者的海马结构变化区域，指出PD、癫痫等神经退行性疾病伴认知障碍患者的海马体积均出现萎缩，且单侧/双侧海马病变侧显示信号增强[14-16]。Wang等[17]采用MRI序列检测情绪障碍和精神病患者的不同脑区，发现海马区呈T2加权和FLAIR异常高信号，并伴有海马萎缩。因此，通过MRI对海马区域结构变化进行检测将是评估PD患者认知障碍发生发展的关键。

2 PD认知障碍与海马电生理的变化

海马突触可塑性被认为是海马依赖的学习记忆的基础，海马的突触可塑性包括长时程增强、长时程抑制、短时程增强、突触去长时程增强等。短时程的突触可塑性被认为在短时记忆中起着重要作用，长时程的突触可塑性被认为在长时记忆中发挥着重要作用。有研究通过PD模型小鼠发现，海马突触可塑性不足可导致记忆缺失、嗅觉丧失、情绪异常等，这些认知功能障碍同时伴有海马持续性长时程增强的作用[18]。也有研究指出，给予PD模型大鼠重复脑电刺激能诱导短时程增强、突触去长时程增强，可有效促进大鼠的空间认知和突触可塑性，提高脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)和突触蛋白水平[19]，提示突触可塑性表现形式也可以是短时程增强和突触去长时程增强。

3 PD认知障碍与海马神经递质改变

3.1 多巴胺系统

目前普遍认为PD认知障碍与其导致的多巴胺分泌不足显著相关，给予多巴胺类抗PD药物不仅可以提高PD患者的运动能力，也可以改善其认知功能。然而近年来也有研究指出，多巴胺类药物也可能加重PD患者的认知功能障碍，且该机制与海马改变有密切的关联[20]。Gyorfi等[20]指出即使在PD的早期阶段，海马的结构和功能也有可能发生改变，轻微的认知损伤也可发生在早期阶段，多巴胺类药物能在改善运动的同时，通过改变海马多巴胺能水平的神经网络而对认知功能产生不良影响，从腹侧被盖区上行的多巴胺通路也支配海马结构并调节海马依赖功能，如空间记忆。Thurm等[21]利用虚拟空间导航任务，在交叉药物开/关设计中研究了PD患者空间记忆的多巴胺能调制。Bonato等[22]研究PD大鼠模型抑郁表型发现，吡格列酮可通过减弱6-羟基多巴胺(6-OHDA)对大鼠海马神经发生的损伤而发挥神经保护作用，这可能与其抗抑郁作用有关。这些研究为多巴胺类药物在PD中对海马-纹状体功能的调节提供了新的线索。

3.2 5-羟色胺(5-HT)系统

国内外许多实验已经证实海马中5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)系统可以参与PD认知障碍的调节。Han等[23]测定大鼠抑郁样反应发现，激活或阻断海马中5-HT7受体可以改变海马谷氨酸神经元的活性，进而降低或增加边缘和边缘相关脑区的多巴胺和5-HT水平。Liu等[24]发现5-HT6受体在PD相关抑郁中的作用可能由不同的神经化学机制介导，海马背侧是参与这些作用的重要部位。Lee等[25]指出6-OHDA损伤大鼠由于多巴胺能系统的破坏可导致海马5-HT减少，从而产生抑郁表现。因此，海马中5-HT系统的改变可能在PD认知障碍的调节中发挥重要作用。

4 PD认知障碍与海马内遗传易感基因

4.1 α-突触核蛋白

α-突触核蛋白是由核蛋白基因编码的一种突触前神经元蛋白，与PD密切相关。有研究认为，α-突触核蛋白沉积和海马胆碱能系统退化相互作用可能导致PD患者发生痴呆[26]。细胞外α-突触核蛋白的积累可能通过形成“孔状结构”改变神经元膜，这将导致离子稳态的改变。也有研究显示，α-突触核蛋白可快速与海马膜结合，导致膜电导增加以及钙离子的流入，细胞内钙离子的增加促进突触小泡大量释放，引起钙离子稳态的破坏和突触小泡的耗竭，进一步促进海马神经元质膜的穿孔及突触毒性的形成[27]。综上，α-突触核蛋白的这一作用途径也可能是其损伤PD患者海马神经元及突触，促进PD认知障碍发生的关键步骤。

4.2 富含亮氨酸重复激酶2

富含亮氨酸重复激酶2(leucine-rich repeat kinase 2，LRRK2)突变是遗传性PD最常见的原因，通常与路易氏体病理有关，大多数的LRRK2敲除和过表达模型证实了LRRK2可调节轴突生长，在调节突触囊泡转运中发挥作用[28]。LRRK2的第一个鸟嘌呤核苷酸交换因子可以通过调节肌动蛋白聚合来影响突起生长，使用LRRK2敲除动物的原代海马神经元显示增强的突起分支[29]。Sweet等[30]通过对小鼠PD模型海马CA1区突触的电生理分析发现，LRRK2的过度表达通过突触后机制提高了基底突触的效率，并干扰抑郁，且海马参与PD的非运动症状形成是由LRRK2所介导的。

4.3 PTEN诱导激酶1

PTEN诱导激酶1(PTEN induced putative kinase 1，PINK 1)基因的纯合或杂合突变与早发性PD有关。有研究用电生理学方法证明，PINK 1功能丧失导致海马内自发谷氨酸介导的突触事件逐渐增加，但不影响长时程增强[31]。也有研究通过电生理和荧光技术证明了缺乏PINK 1可导致海马兴奋性传递和神经递质释放增加[32]，这可能是导致PD患者认知功能下降的原因。

5 PD认知障碍治疗的研究

PD-MCI在PD早期即可出现，极大地降低了患者的生活质量，并给患者家庭和社会带来沉重的负担。应用多种干预措施治疗PD认知障碍，可以延缓其发展为PD-D的进程，改善PD的预后。

5.1 提高海马中脑源性神经营养因子水平

Wang等[33]通过对97例PD患者和102名健康对照者的血清BDNF脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的检测和重复性神经心理测查发现，PD患者存在广泛的认知障碍和BDNF减少，得出BDNF的减少与PD认知障碍有关的结论。Ledreux等[34]指出，抗PD药物雷沙吉兰及其主要代谢物氨基吲哚可以通过提高PD大鼠模型海马中的BDNF水平来发挥神经保护作用，且能够使大鼠认知方面的行为缺陷明显减少。有研究表明，PD患者的黑质区域存在过量的铁沉积[35-36]。Lei等[37]用铁螯合剂CQ治疗PD，提高了海马BDNF水平，同时减轻了脑萎缩，降低了脑内铁含量，获得了认知障碍逆转。Paillard等[38]报道有氧体育锻炼能激活神经营养因子的释放，同时诱导一些细胞因子产生对神经的保护作用，促进血管生成，从而促进神经发生和突触生成，改善记忆和认知功能。

5.2 干细胞治疗

有研究指出，通过调节内源性神经干细胞或利用外源性干细胞促进PD模型大鼠海马突触重塑，或将成为改善PD认知障碍的有效手段[39]。Schwerk等[40]通过对PD模型大鼠行骨髓间充质干细胞移植，发现间充质干细胞可保护多巴胺水平，上调外周抗炎细胞因子，增加海马和室下区的神经发生，并增强记忆功能。

5.3 脑深部电刺激

脑深部电刺激(deep brain stimulation,DBS)是一项经颅发送电脉冲到特定目标进行干预的神经外科术式，目前已成为治疗PD运动障碍的公认办法，然而应用DBS治疗PD在认知和情绪等相关问题中发挥的作用尚无定论。近来一些研究表明，对于PD患者而言，DBS仅对DBS术后轻度认知问题的发生有一定作用，对抑郁、痴呆等认知障碍的发生没有非常明显的作用，但报道一致认为DBS确实会造成患者语言流利性的缺陷[41-43]。DBS对PD的最常见治疗靶点是底丘脑核(subthalamic nucleus，STN)，Aybek等[44]发现STN-DBS术后转化为PD-D的患者术前就已经出现了比未转化为PD-D的患者更为明显的海马萎缩，由此推测STN-DBS后痴呆的发展与疾病自身的进程相关，而与STN-DBS无关。甚至有研究指出DBS有效抑制了海马DA神经元丢失，不仅有益于改善运动症状，还可以减少PD-D的发生[45]。由此可见，DBS在有效治疗PD运动障碍的同时，尽管可能导致患者语言流利性缺陷等轻度认知问题，但不会导致PD-D等严重认知障碍，并且可能通过发挥对海马神经元的保护作用而抑制PD-D的发生。

6 展望

目前，PD认知障碍已越来越引起人们的重视，临床医生不仅要控制PD患者的运动功能障碍，还要关注其非运动功能障碍的发生，及早识别出PD患者的认知障碍症状，认识其发生发展的具体过程，并进行积极的干预，以提高PD患者的生活质量，改善预后。早期的PD认知障碍患者中海马结构及与海马相关的神经生物学指标、遗传易感基因已开始发生变化，研究这些变化对早期识别PD认知障碍及探究其在PD认知障碍发生发展中的具体机制具有重要的意义。尽管对“PD认知障碍治疗”的研究仍处于摸索阶段，但是关于海马及其重要作用的研究已经取得了一定的进展，整合这些研究成果，必将为PD认知障碍的研究提供新的实验方向和理论参考依据。