POMC基因甲基化与精神心理疾病的研究进展*

郑逗逗 毕晓姣 张天亮 刘兰芬

促黑素细胞皮质素原/阿黑皮素(Proopiomelanocortin,POMC)在过去的六十余年间一直处于分子内分泌学的前沿，很多研究发现该基因在调控食欲[1]、体质量[2]等方面发挥着重要作用，使人们对POMC有了进一步的了解和认识。目前有相关研究发现POMC基因及下游相关分子活性肽可能与精神心理领域相关疾病有关，但存在研究样本小、研究疾病种类少等不足。本文就POMC基因甲基化与精神心理疾病之间的研究进展综述如下。

1 POMC基因的结构和功能

POMC的编码基因位于染色体2p23位上，包含7 665个碱基对[3]。POMC基因含有两个胞嘧啶鸟嘌呤二核苷酸(CpG)岛：一个位于外显子1和相关启动子区域，另一个位于下游的外显子3[3，4]。Clark AJ[5]对POMC基因的克隆证实了其表达高度的组织特异性，同时揭示了其启动子的性质，这就使得人们对POMC的研究成为可能。Drouin J[6]通过研究不同物种的POMC序列，对该基因及其相关基因的进化有了更加深入的了解。

POMC基因指导产生一种名为POMC的蛋白质，主要是在下丘脑、杏仁核和中枢神经系统的其他区域(前庭和中间垂体)中表达，这种蛋白质被切割成很多小的肽段，包括促肾上腺皮质激素(ACTH，一种应激介质)、β-内啡肽(一种疼痛、镇痛介质)和促黑激素(α、β和γ-MSH)，这些活性肽与体内某些相关受体结合共同参与许多重要的信号通路。如果POMC基因发生突变会导致相应蛋白质的产生异常，或者根本不产生蛋白质[7]。这会阻止活性肽物质与相应受体蛋白结合而影响信号传递的过程，以致扰乱了机体的某些功能。ACTH与黑皮质素受体2(MC2R)结合，可以刺激皮质醇激素的释放[8]。这种激素有助于维持体内血糖正常水平，保护身体免受压力，并能抑制炎症的发生。如果没有ACTH，皮质醇的产生就会减少，这会导致患者低血糖和一些其他问题。β-内啡肽是目前研究较多的阿片类物质，对缓解疼痛具有很好的效果，目前在精神心理[9]、心内科[10]、妇产科[11]、麻醉科、外科手术[12，13]等领域已得到广泛的研究与推广。目前尚没有发现缺乏β-内啡肽会引起相关躯体问题，但已有研究表明β-内啡肽系统的紊乱或导致抑郁[14]。α-MSH主要存在于皮肤和头发的黑色素细胞,它与黑皮质素受体1(MC1R)结合，刺激黑色素的产生和释放[15]。缺乏α-MSH会使皮肤黑色素细胞产生黑色素的刺激减少,最终导致一系列的皮肤问题。β-MSH与黑皮质素受体4(MC4R)结合，在体质量调节过程中发挥着重要的作用，两者的结合有助于维持从食物中摄取的能量和身体消耗的能量之间的平衡[16]，这对于控制饮食和体质量具有重要意义。β-MSH缺乏会打破身体的能量平衡,导致暴饮暴食和严重肥胖[17]。γ-MSH与黑皮质素受体3(MC3R)结合可能参与调节体内钠的含量和控制血压的过程[18]，相关结合缺失无法调节体内钠的含量进而无法控制血压，会引起一系列并发症。

目前POMC的相关动物模型集中在内分泌及情绪方面。在小鼠动物模型中，当光抑制POMCARH→VTA通路时，小鼠的食物摄入和体质量均增加，并且能减少暴露于慢性应激作用下的小鼠的抑郁样行为和快感缺乏[19]。除此之外，张晓梅[20]研究发现当抑制小鼠弓形核中的POMC神经元时，小鼠会表现出类抑郁样行为。以上两种模型是有关POMC与精神科相关疾病之间的关系，这为以后研究POMC与精神心理疾病奠定了良好的基础并提供思路。

2 POMC与精神活性物质相关精神障碍

有研究表明，POMC与成瘾性精神障碍有关。Groh A等[21]研究指出，静脉注射二乙酰吗啡治疗的海洛因成瘾者可能引起POMC基因启动子区域甲基化异常，并能降低患者体内的压力激素水平。Muschler MA等[22]在酒精依赖患者体内发现POMC基因启动子区域甲基化与渴望有关。吸烟者中POMC基因启动子区域甲基化水平高于非吸烟者。Muschler M等[23]认为，吸烟者中POMC甲基化的变化表明压力信号的适应性，从而可能与成瘾有关。POMC基因甲基化与以上三种精神活性物质的相关性为探讨POMC与其他精神活性物质之间的相关性提供了更多思路。

3 POMC与抑郁障碍

抑郁障碍是一类以情绪或心境低落为主要表现的疾病总称，可伴有不同程度的认知和行为改变、精神病性症状、自杀自伤行为等[24～29]。抑郁障碍的发病机制复杂，可能是由遗传和环境两者共同作用导致的。国内外研究表明表观遗传学，尤其是DNA甲基化在抑郁障碍的发生、发展变化过程中起着非常重要的作用[30,31]，例如有研究发现速激肽受体2[32]，糖皮质激素受体1、2[33]，脑源性神经营养因子[34]和儿茶酚氧位甲基转移酶[35]基因甲基化与抑郁障碍有关。此外，研究发现表观遗传学已经证实了环境与疾病之间存在一定的相关性[36]。DNA甲基化的异常水平可能是由于各种环境和生活方式的暴露引起的，这些因素可能会通过干扰转录因子和识别位点之间的特异性结合而影响调控区CpG岛的甲基化状态[37，38]。

儿童或青少年时期的不良生活经历或应激反应将会导致机体下丘脑-垂体-肾上腺(Hypothalamic-Pituitary-Adrenal,HPA)轴的功能改变或体内ACTH物质的失调进而导致抑郁[39]。有研究表明，源自POMC的ACTH与抑郁障碍的发生有着密切的相关性[40]。不良的生活刺激或环境因素使抑郁障碍患者体内POMC甲基化发生变化，甲基化水平异常改变在胎儿早期就开始发挥作用[22]，它将是在胎儿期基因表达异常的证据[41]。

目前已有研究发现POMC基因多态性与抑郁障碍有关，提示POMC基因单核苷酸多态性位点rs76645364、rs3754860、rs28930369、rs2071345组成的单倍型与应激生活事件相互作用，与重度抑郁障碍患者的抗抑郁治疗结果相关，POMC基因的部分单倍型可能是预测重度抑郁障碍患者抗抑郁治疗反应的有用标记[42]。但目前尚未有关于抑郁障碍患者POMC的表观遗传学研究。

4 POMC与非自杀性自伤(NSSI)行为

NSSI行为是指人们在没有自杀意图的情况下，直接、故意伤害自己身体的一系列不被社会所接纳的行为[43]。这种行为多发生于青春期，多与和家庭成员或同龄人的关系存在问题等相关，社区调查发现14%～17%的青少年及4%的成年人有NSSI行为[44]，另有研究提示截至2020年估计有1 500万～3 000万的青少年可能会出现NSSI行为[45,46]。目前发生NSSI行为的机制复杂，可能涉及了多个方面。如HPA轴的功能紊乱、内源性阿片肽失调、疼痛及奖赏神经回路的异常等。NSSI行为是一种包括痛觉减退在内的一般感觉抑制的症状,作为一种疼痛介质通过刺激β-内啡肽的产生激活POMC神经元干扰HPA轴的功能，而β-内啡肽水平的升高导致这些患者的疼痛耐受性增高，使患者不能“感觉”疼痛，从而增强NSSI行为[47]。有研究指出表现出NSSI行为的成年孤独症谱系障碍患者体内的POMC系统，特别是内源性阿片系统出现失调，阿片类药物阻滞剂可以通过HPA轴影响POMC的浓度，在使用阿片类阻滞剂-纳曲酮药物治疗后可降低这类群体30%～70%的NSSI行为[41]。从以上研究可以看出β-内啡肽作为POMC的前体活性肽物质与NSSI行为有关，但目前尚未有POMC表观遗传学与NSSI行为之间的相关研究。

5 展望

目前已知的在精神心理疾病方面，POMC基因甲基化与某些成瘾性精神障碍有关，POMC基因多态性与抑郁障碍有关，POMC相关活性肽与NSSI行为有一定相关性。关于POMC的相关研究为以后发现POMC与精神心理疾病的相关性提供了更多的可能。未来，将从相关分子机制入手，进行临床试验和相关动物模型研究以进一步验证、阐释和探讨更多POMC参与神经精神疾病的可能作用机制和影响因素。