低剂量替格瑞洛治疗：经皮冠状动脉介入术后抗血小板治疗的新潮流

龚杰，肖峰，羊镇宇，王强

(南京医科大学附属无锡市人民医院心脏中心，江苏 无锡 214023)

冠心病仍是今后相当长时间内持续威胁我国人口健康的主要疾病。急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)包含不稳定型心绞痛、急性非ST段抬高型心肌梗死、急性ST段抬高型心肌梗死等3种类型，是由于冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵蚀，继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征，其致死、致残率极高，为冠心病最为严重的亚型[1]。近年来得益于经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治疗的普及，ACS的死亡率、致残率显著下降[2]。包含阿司匹林联合一种P2Y12受体拮抗剂进行双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy，DAPT)一直是PCI术后治疗的基石。目前在我国上市应用于临床的P2Y12受体拮抗剂有氯吡格雷(clopidogrel)和替格瑞洛(ticagrelor)，前者为抗血小板力度较弱的第2代P2Y12受体拮抗剂，后者为抗血小板力度更强的新型P2Y12受体拮抗剂。氯吡格雷是上市时间最长、最早应用的P2Y12受体抑制剂，其本身不具有活性，需经过小肠吸收后经过肝CYP450酶通道两步作用产生活性产物发挥抗血小板作用，影响因素较多，也受到CYP2C19、P2Y12、CYP3A4等基因型的影响，导致部分患者服用常规剂量氯吡格雷后血小板活性抑制不足，被称为血小板高反应性，早期也被称作氯吡格雷抵抗[3]。而血小板高反应性目前被认为与PCI术后急性、亚急性支架内血栓形成甚至晚期支架内血栓的形成均有关系[4-6]。作为新型P2Y12受体拮抗剂，替格瑞洛本身具有活性，吸收后无需体内生物学转化，直接通过结合于P2Y12受体的二磷酸腺苷(ADP)的位点上，阻滞血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa与纤维蛋白原的结合，起到抑制血小板聚集的作用[7]，其抗血小板作用强、个体差异小。

1 标准替格瑞洛的DAPT方案的困境

阿斯利康(Astra Zeneca)公司主导的PLATO研究提供了替格瑞洛在ACS的DAPT方面优于氯吡格雷的临床证据：以替格瑞洛联合阿司匹林的DAPT(180 mg替格瑞洛负荷量服用，随后90 mg早晚各口服1次)相对于氯吡格雷联合阿司匹林的DAPT(300～600 mg氯吡格雷负荷量服用，随后75 mg每天1次)，1年内能显著减少包含心血管死亡、心肌梗死、脑卒中等主要终点事件(P=0.002 5),而主要出血事件未有明显增加(P=0.880 3)。基于上述研究结果，替格瑞洛被美国心脏病学会、欧洲心脏病学会等主流权威学会的ACS指南中得到一类推荐。

为了拓展替格瑞洛在其他类型冠心病的适应证，阿斯利康公司随后主导开展了系列大型多中心随机对照研究。PEGASUS-TIMI 54研究[9]纳入了21 161例过去1～3年内有心肌梗死的患者，实验组服用阿司匹林+90 mg/60 mg替格瑞洛(T90/T60)，对照组服用阿司匹林+安慰剂，随访33个月后发现，替格瑞洛90 mg与60 mg均能降低主要终点事件且作用相当(T90vs.安慰剂：7.9%vs.9%，P=0.008；T60vs.安慰剂：7.8%vs.9%，P=0.004)，但心肌梗死溶栓治疗临床试验(thrombolysis in myocardial infarction ，TIMI)大出血显著高于安慰剂(T90vs.安慰剂：2.6%vs.1.1%，P<0.001；T60vs.安慰剂：2.3%vs.1.1%，P<0.001)。THEMIS研究纳入了19 220例患有糖尿病的稳定性冠心病患者，实验组服用阿司匹林联合90 mg/60 mg替格瑞洛，对照组服用阿司匹林加安慰剂，中位数随访时间为39.9个月，研究发现替格瑞洛相比于安慰剂能降低主要终点事件(7.7%vs.8.5%，P=0.04)，然而安全终点TIMI大出血，替格瑞洛表现要差于安慰剂(2.2%vs.1.0%，P<0.001)[10]。在以上两个针对非ACS急性期冠心病患者的DAPT研究中，替格瑞洛+阿司匹林的DAPT方案与阿司匹林单药抗血小板治疗(single antiplatelet therapy,SAPT)方案相比，一方面能降低心肌梗死、心血管死亡、脑卒中等缺血事件，但另一方面却导致了TIMI大出血增加的风险。临床医师因此会提出质疑：对于稳定性冠心病应用强度较大的DAPT治疗是否合适？

质疑声在2017年欧洲心脏学会会议期间达到巅峰，根据美国食品药品监督管理局(FDA)不良事件报告系统的数据，整个2015年度替格瑞洛不良事件死亡率(即使用替格瑞洛的死亡例数在所有替格瑞洛引起不良事件例数的占比)相较于氯吡格雷高40%(P=1.52×10-20)[11]，2017年发表的CHANGE DAPT 研究纳入了共2 062例植入新一代药物洗脱支架的ACS患者，发现替格瑞洛标准剂量DAPT方案较氯吡格雷标准剂量DAPT方案主要出血事件增高(2.7%vs.1.2%，P=0.02)，且缺血终点未能获益[12]。TOPIC研究发现接受PCI的ACS患者使用阿司匹林合并新型P2Y12受体阻滞剂替格瑞洛或普拉格雷(prasugrel)治疗1个月后转换成阿司匹林联合氯吡格雷，降低出血事件的同时并不增加缺血风险[13]。尽管CHANGE DAPT研究为单中心真实世界研究，TOPIC研究为样本量较少的多中心研究(共645例患者)，不足以撼动大样本量的PLATO研究的结论，但ACS治疗优选替格瑞洛的DAPT方案遇到了严重的挑战，回归传统氯吡格雷的DAPT方案的呼声亦不在少数。比较意外的是，TOPIC研究引起了PCI术后DAPT治疗的新趋势——PCI术后DAPT降级治疗(de-escalation therapy，亦译为降阶治疗)。

2 降级DAPT的兴起

降级抗血小板治疗的策略是从权衡ACS患者血栓栓塞与出血风险的矛盾而得出的，因为在ACS发生1个月内患者的血栓栓塞风险要远远高于出血风险，因此需要高强度的抗血小板治疗。而1个月后血栓栓塞风险呈指数级别下降，出血风险始终相对比较稳定，未有降低；主要矛盾演变为出血风险，而此时强度相对较低的抗血小板治疗能减少出血风险，同时不增加栓塞风险[14-15]。以上便是DAPT降级治疗的理论基础，降级治疗目前被延伸推广到冠心病PCI术后的DAPT治疗。降级治疗目前主要有如下3种方案，方案1：标准剂量的替格瑞洛联合阿司匹林DAPT方案治疗1～3个月后更换为标准剂量的氯吡格雷联合阿司匹林DAPT方案，以TOPIC研究[13]为代表。方案2：标准剂量的替格瑞洛联合阿司匹林DAPT方案治疗1～3个月后更换为标准剂量的替格瑞洛SAPT方案，以阿斯利康公司主导的GLOBAL LEADER研究[16]、TWILIGHT研究[17]为代表。方案3：标准剂量的替格瑞洛联合阿司匹林DAPT方案治疗1～3个月后更换为小剂量的替格瑞洛联合阿司匹林DAPT方案。此外亦有标准剂量的普拉格雷降级为氯吡格雷或小剂量普拉格雷的方案，如TROPICAL-ACS研究[18]，GENERATIONS研究[19]、Elderly ACS 2研究[20]，均得出降级抗血小板治疗在接受PCI的ACS患者治疗中是切实可行的结论。由于普拉格雷在我国并未上市且本文篇幅有限，不做进一步的阐述。

GLOBAL LEADER研究[16]纳入15 968例ACS或稳定性冠心病患者，研究组中使用1个月标准剂量替格瑞洛联合阿司匹林，随后单用替格瑞洛23个月；对照组中的ACS患者使用12个月替格瑞洛联合阿司匹林，随后单用阿司匹林12个月，对照组中的稳定性冠心病患者则使用12个月氯吡格雷联合阿司匹林，随后单用阿司匹林12个月。结果发现全因死亡和新发Q波心肌梗死等主要终点发生率及出血学术研究联合会(bleeding academic research consortium，BARC)3/5级出血发生率无显著差异。TWILIGHT研究[17]纳入了7 119例兼具有高缺血风险及高出血风险的PCI术后患者，PCI术后进行阿司匹林加替格瑞洛90 mg每天2次的标准DAPT方案，3个月后随机分为两组，一组维持原标准DAPT方案，另一组停用阿司匹林并以替格瑞洛SAPT治疗，治疗到1年。结果发现替格瑞洛单药相较于替格瑞洛的DAPT方案能减少BARC 2、3、5型出血的主要终点事件(4.0%vs.7.1%，P<0.001),而缺血事件未增加。TWILIGHT研究的设计和结果与冠心病患者PCI术后缺血及出血主要矛盾的转变较一致：通常在PCI术后的一段时间内，患者的主要矛盾为血栓形成，之后血栓的风险下降，主要矛盾是出血风险。TWILIGHT研究也提示临床医生可以在PCI术后适时开始降低抗血小板强度治疗。

3 小剂量替格瑞洛降级DAPT方案

降级DAPT治疗方案3即ACS患者PCI术后小剂量替格瑞洛加阿司匹林的降级DAPT方案，最初是从PEGASUS-TIMI 54研究中得到启发，研究者发现替格瑞洛60 mg与90 mg常规剂量具有几乎相同的抗血小板力度及出血风险[9]，于是当时正在进行中的THEMIS研究直接将原常规剂量的90 mg替格瑞洛替换为60 mg[10]。体内试验也证实60 mg替格瑞洛抗血小板力度接近于常规剂量，Orme 等[21]入选了162例进行择期PCI的稳定性冠心病患者，在服用常规剂量阿司匹林背景下，1 ∶1 ∶1随机服用替格瑞洛90 mg(T90)、替格瑞洛60 mg(T60)及氯吡格雷75 mg(C75)，在PCI术前服用负荷量药物后及PCI术后服用药物1个月后发现T90、T60两组较C75组均能显著抑制血小板聚集率(均P<0.001),而前二者之间的血小板抑制能力无统计学差异。近期国内刘大一等[15]发表小样本单中心研究，在STEMI患者急诊PCI术后1个月将常规剂量90 mg替格瑞洛降级为45 mg口服，一年后减量组TIMI出血事件发生率较替格瑞洛标准剂量组低(6.8%vs.26%,P=0.01)。Wang等[22]纳入了525例冠脉慢性完全闭塞(chronic total occlusion，CTO)患者，分为3组,标准治疗组替格瑞洛180 mg负荷量服用后随后90 mg每日2次，替格瑞洛减量组为120 mg负荷量服用后随后60 mg每日2次，氯吡格雷组为300 mg氯吡格雷负荷量服用后75 mg每日1次。一年后评价有效终点方面，T90、T60组主要不良心脑血管事件(major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE)发生率要显著低于C75 (7.3%vs.6.4%vs.14.2%,P=0.023),而T90与T60组间MACCE发生率无统计学差异(P=0.748)；在安全终点方面，T90的主要出血及小出血发生率均高于T60、C75，而后二者之间未有统计学差异。提示60 mg替格瑞洛在常规冠脉介入治疗中有替代90 mg的趋势。

由于基因型的差异，东亚人群的血小板相对于欧美人群呈高反应性，然而东亚人群表现为发生ACS或PCI后的缺血风险较欧美人群低，出血风险高；这条抗血小板领域的东亚悖论最初由韩国学者提出，目前逐渐得到包括中国在内的东亚学者的共识[23-24]。东亚悖论使得60 mg替格瑞洛的低强度抗血小板成为占世界人口超过1/5的东亚人口冠心病治疗的一种选择。基于PEGASUS-TIMI 54研究的数据，FDA批准了替格瑞洛60 mg应用于1年以后的ACS患者，随后也得到了欧洲心脏病学会指南及中国稳定性冠心病指南作为ACS患者1年以后的抗血小板方案的Ⅱb类推荐[25-26]。然而尽管有体内抗血小板试验的证据，也有小样本的替格瑞洛在支架植入早期使用获益的临床试验，但是目前尚未有大型临床研究能给出小剂量替格瑞洛PCI早期获益的充足证据，因此目前尚未有指南推荐60 mg替格瑞洛应用于支架植入1年以内的抗血小板治疗。但我们可以乐观地期待不久会有更多的、特别是具有东亚人群特征的大型随机对照研究会提供小剂量替格瑞洛在PCI早期应用的循证结果。

4 小剂量替格瑞洛降级方案治疗机制

多项体内药效动力学试验证实，低剂量替格瑞洛的抗血小板活性能力接近或稍稍逊于标准剂量替格瑞洛[27]。并且无论是替格瑞洛60 mg每天2次的维持量[21]，或45 mg每天2次的维持量[28]，抗血小板聚集能力均要强于氯吡格雷75 mg的维持剂量。ALTIC-2研究[29]急性心肌梗死后患者药代动力学发现，低剂量替格瑞洛60 mg抗血小板能力要优于同为新型P2Y12受体拮抗剂的低剂量普拉格雷5 mg，这一点最近也被日本学者Tateishi等[30]证实。其次在众多大型随机对照研究中，如PEGASUS-TIMI 54研究[9]、THEMIS研究[10]也证实低剂量替格瑞洛60 mg抗血小板力度接近于90 mg的常规剂量，以至于后续替格瑞洛标准剂量方案直接替换为60 mg替格瑞洛方案。最后由于东亚人群抗血小板治疗方面表现为缺血风险低、出血风险高的特征,低剂量替格瑞洛降级治疗可能成为优选。

5 小剂量替格瑞洛应用展望

一方面由于氯吡格雷需要两次体内代谢导致个体血小板反应性差异大从而应用前景不佳，常规90 mg的替格瑞洛引起出血增多让心内科医生望而生畏；另一方面新一代的药物洗脱支架需要的DAPT时间更短，降级抗血小板的时间更早[31-32]；因此在东亚悖论的背景下，60 mg的替格瑞洛可能会在未来被广泛应用于PCI术后的早期DAPT治疗。但是目前仍需更多大型的多中心随机对照研究提供60 mg替格瑞洛早期应用的循证依据，回答目前DAPT降级治疗中关心的问题：① 60 mg替格瑞洛联合阿司匹林DAPT方案在90 mg替格瑞洛标准DAPT 1个月后的降级治疗能否在不增加缺血风险的前提下降低出血风险？② ACS患者早期直接使用60 mg替格瑞洛联合阿司匹林的DAPT方案是否优于替格瑞洛标准DAPT方案？③ DAPT 1个月后，替换使用60 mg替格瑞洛的SAPT方案是否优于90 mg替格瑞洛的SAPT方案？