光热纳米材料在肿瘤治疗中的研究进展

武霖， 李卓炘， 张韫， 邱江红， 徐丽霞， 蔡茸， 杜凤移

(1. 南京医科大学口腔医学院， 江苏 南京 211166； 2. 江苏大学医学院， 江苏 镇江 212013)

目前，临床上针对肿瘤的传统治疗方法主要有手术切除、放射疗法和化学疗法3种，但是存在手术风险较高[1]、放疗和化疗不良反应大[2]、易出现多耐药性[3]及增加第二肿瘤发病率的风险等问题[4]，治疗效果往往并不理想。纳米材料介导的光热治疗(photothermal therapy)是通过特定波长的近红外光照射具有光热转化能力的光敏纳米材料，在肿瘤部位将光能转换成热能杀死肿瘤细胞或间接引起肿瘤细胞凋亡，从而达到抑制肿瘤生长的一种新兴治疗技术，当肿瘤部位温度达到50 ℃以上并持续10～20 min，肿瘤细胞就会消融[5]。光热治疗所使用的近红外光具有极强的组织穿透力，对正常组织的损伤较小[6]。与传统治疗方法相比，光热疗法具有微创、高效、非侵入性、准确性等优点，并能够有效抑制肿瘤转移[7]。

目前研究较多的光热纳米材料包括无机纳米材料和有机纳米材料[8]。同时，可通过改造和修饰赋予其一些新的功能，如体内成像[9]、附载药物[10]等。本文综述多种无机和有机纳米材料在肿瘤治疗中的研究进展，并讨论其特点及未来的发展方向。

1 无机纳米材料

无机纳米材料是最早研究并应用于光热治疗的纳米材料，主要包括金基纳米材料、碳基纳米材料、黑磷、金属氧族化合物等。大部分无机纳米材料性质稳定、易修饰、局部表面等离子体共振效应较强、能增强拉曼散射信号等[11]，符合医用光热纳米材料的要求，因此成为研究较多的光热纳米材料。

1.1 金基纳米材料

由于局部表面等离子体共振的存在，金基纳米材料是目前应用最为广泛的光热纳米材料。金基纳米材料间的等离子体耦合产生增强的电磁发射，导致光热转换效率升高，使其在近红外光照射下发挥抗肿瘤作用[12]。常见的金基纳米材料包括金纳米棒、金纳米笼、金纳米壳层等[13]。Song等[14]利用等离子体囊泡包裹聚乙二醇(PEG)修饰形成金纳米棒(AuNR@PEG)，注入小鼠体内并用近红外光照射，局部温度达到75.2 ℃，光热转换效率高达51%，表现出良好的肿瘤杀伤效果。Kim等[15]通过化学金晶种生长的方法合成 Fe3O4@Au核壳层结构，用于磁共振成像和光热治疗，实现诊疗一体化的目的。

纳米材料介导的光热治疗对于局部肿瘤疗效显著，但对肿瘤的转移和复发效果乏力。因此，Zhang等[16]开发一种免疫型金纳米颗粒(AuNP)，在细胞内生成并通过胞吐方式将光热治疗和免疫治疗联合起来；首先在黑色素瘤B16F10细胞内生成AuNP，随后收集并进一步用树突状细胞(dendritic cells，DC)的胞膜包裹形成AuNPs (AuNP@DCB16F10)，树突状细胞是重要的抗原递呈细胞，可有效激活T细胞，启动机体细胞免疫；该种免疫纳米平台能有效抑制原发肿瘤、转移瘤和复发瘤，显著提高存活率。

1.2 碳基纳米材料

碳基纳米材料种类繁多，主要包括碳纳米管、富勒烯、石墨烯和碳量子点等。碳元素是人体的基本组成元素，其生物相容性要明显高于其他金属元素，表现出相对较低的细胞毒性，在生物纳米材料领域有明显的优势[17]。碳基纳米材料在近红外区有很强的光吸收功能，而且稳定性强，即使长时间照射，其光吸收性能也不会衰减，所以碳基纳米材料在光热治疗肿瘤方面有着广阔的应用前景[18]。

Kam等[19]利用叶酸修饰碳纳米管，通过叶酸受体特异性识别癌细胞，实现靶向光热治疗。与碳纳米管相比，石墨烯具有体积小、光热转换效率高、成本低等优点，是一种高效的光热碳基材料[20]。Robinson等[21]研发出具有高近红外光吸收能力和良好生物相容性的纳米级还原氧化石墨烯薄片，其通过双亲聚乙二醇化聚合物链进行非共价功能化，使自身在生物溶液中表现出较好的分散性以及轻微的生物毒性，并成功用于肿瘤的光热治疗。

碳量子点是一种新兴的碳基纳米材料，具有较低的生物毒性和优秀的光稳定性[22]。Bao等[22]报道一种硫氮共掺杂近红外碳量子点，体内实验结果显示，其碳量子点光热转化效率高达59%，并且可通过光致发光和光声成像进行可视化示踪成像。传统碳量子点的光吸收峰主要分布在可见光区域(波长<820 nm)，所吸收的光不能穿透人体表皮组织，低穿透度影响其在体内的成像应用[23]。Li等[23]研制出一种新型的由808 nm近红外光触发的碳量子点纳米探针，其具有较高的光热转换效率(30.6%)，近65 %的碳量子点在6 h内从小鼠尿中排出，表明可经肾脏快速清除，体现出低生物毒性。

1.3 黑磷

作为一种类石墨烯材料，黑磷可以通过调节其厚度实现带隙可调控性，致其从紫外到近红外波长的广阔吸收范围[24]。比表面积大、宽阔的吸收带以及高效的光热转换效率等优点使黑磷能用于多种肿瘤治疗模型[25]，如药物运输[26]、光热治疗[27]、光动力治疗与本身诱导的化疗[28]等。此外，黑磷在体内易经生物分解成磷酸盐[29]，可以随尿液从体内排出，因而不存在潜在的生物毒性。

黑磷纳米片(black phosphorus，BP)是协同化疗和光热治疗的良好候选材料。然而单纯黑磷纳米片不稳定，因此Zeng等[30]提出一种简单的聚多巴胺修饰方法，以提高黑鳞纳米片的稳定性和光热性能；这种纳米材料可用作耐药癌症的靶向化疗、基因和光热疗法的多功能协同传递系统。Liang等[31]利用红细胞膜包裹黑磷量子点构建仿生黑磷量子点纳米囊泡，应用于基底样乳腺癌的治疗，通过近红外光的照射触发光热消融，诱导乳腺癌细胞原位凋亡，并进一步调动免疫系统，清除残余和转移的癌细胞。Yang等[32]将Fe3O4纳米颗粒和金纳米颗粒组装在黑磷片上，制备出一种新型的纳米复合材料(BP@Au@Fe3O4)，其不仅具有良好的生物相容性，而且表现出良好的光热和光动力肿瘤联合治疗效果。该研究将黑磷纳米片的光动力效应和光热效应、金纳米颗粒的等离子体光热效应与Fe3O4纳米颗粒的核磁共振成像结合起来应用，实现诊疗一体化的目的。

1.4 金属氧族化合物

金属氧族化合物包括金属氧化物与金属硫化物。作为光热材料，金属氧族化合物有以下优点：第一，合成方便且价格低廉；第二，性质较为稳定，难以被光漂白与光降解；第三，由于存在局部表面等离子体共振，金属氧族纳米材料展现出在近红外光区广阔的吸收带与较高的消光系数[33]。

硫化铜首先被发现具有优异的近红外光吸收能力，并广泛用于光热治疗中。Zhou等[34]合成多功能超微小硫化铜纳米点，能有效吸收近红外光进行光热消融治疗，约95%在24 h内通过小鼠的泌尿系统完整地排泄出去，且在肝脏和脾脏内的滞留极少，证明该纳米材料生物毒性低。

Nie等[35]将含铁的前药和硫化铜一起注射到肿瘤细胞中，硫化铜可以在近红外光照射下作为光热纳米材料对肿瘤进行热消融；同时亦可作为纳米催化剂，持续催化低活性Fe3+向高活性Fe2+转化，产生羟自由基(·OH)，有效杀死肿瘤细胞。由此可见，硫化铜纳米材料可以实现光热治疗和光动力治疗协同抗肿瘤。

2 有机纳米材料

无机纳米材料在应用过程中表现出诸多问题，如光热转化效率低、生物毒性、水分散性差、可诱发免疫反应等[36-38]。同时，因其组成元素多为重金属和稀有金属，所以成本较高且存在较大的生物毒性[39]。近年来，有机光热材料凭借其优越的生物可降解性、低毒性和结构多样性，引起了学者的注意。有机光热纳米材料包括近红外荧光染料、共轭高分子聚合物、卟啉类及其他新兴有机纳米材料。

2.1 近红外荧光染料

近红外荧光染料的优点是光热性能好、生物相容性高及可以荧光成像，因此成为广泛应用的有机光热纳米材料。其中，吲哚菁绿(ICG)是美国食品药品监督管理局批准的可用于临床近红外成像的有机小分子，同时也具有较高的光热转换效率[40]。Xu等[41]制备出一种ICG染色的蚕丝蛋白纳米颗粒(ICG-SFNPs)，在近红外光照射下，其表现出比游离ICG更稳定的光热效应，经近红外光照射后温度迅速升高从而杀伤肿瘤细胞；同时ICG-SFNPs在胞质内产生红色荧光，可用于细胞成像。Niu等[42]制备出一种荧光磁性纳米材料Fe3O4/ICG@PLGA/PFP NP， 其可在近红外光照射下实现肿瘤消融，且对正常组织的毒性小；因此可以作为有效的纳米消融剂用于肿瘤消融。为实现与化疗的协同作用，Feng等[43]报道一种ICG自组装紫杉醇纳米颗粒(ISPN)，其可增强肿瘤组织通透性和保留效应实现靶向性，并表现出较高的光热消融治疗效果；同时，ISPN通过抑制调节性T淋巴细胞对抗肿瘤微环境，进而发挥肿瘤消退、抑制转移和预防复发等作用。

2.2 共轭高分子聚合物

有机共轭聚合物是一类特殊的具有π-π共轭骨架的大分子，高电子离域结构使其具有极强的光吸收能力，并能将所吸收的光能转换成热能，具有优异的光热转换能力，从而多应用于光热治疗[44]。

聚吡咯(polypyrrole，PPy)纳米材料以其光热吸收性能好、稳定性高和良好的生物相容性等优点，在肿瘤光热治疗领域受到广泛关注。小鼠体内研究表明，聚吡咯具有良好的生物相容性，即使在较高浓度下也不会引起明显的细胞毒性[45]。Manivasagan等[46]制备出一种多功能壳聚糖-聚吡咯纳米复合材料(CS-PPy NC)，采用808 nm近红外光照射荷瘤小鼠，可显著抑制肿瘤生长。Yang等[47]通过选择牛血清白蛋白(BSA)作为聚合和仿生矿化的稳定剂，构建聚吡咯纳米光热剂(PPy@BSA-Gd)，其具有极好的细胞相容性和癌细胞靶向性，经光热消融可以成功抑制小鼠肿瘤生长。Feng等[48]构建出一种四氧化三铁/葡萄糖氧化酶(Fe3O4/GOD)功能化聚吡咯复合纳米催化剂，GOD将葡萄糖氧化为葡萄糖酸和H2O2，导致瘤内H2O2水平原位升高；Fe3O4可催化H2O2生成强细胞毒性的羟自由基，有效诱导癌细胞死亡；由于聚吡咯的存在可产生高效的光热效应，其光热转化效率高达66.4%，实现显著的协同抗癌结果。

聚多巴胺(polydopamine， PDA)是贻贝分泌的类似蛋白结构的聚合物，制备方法简单、附着力强、生物相容性好，其与各种大小和性质不同的纳米结构结合产生新型多功能纳米材料，在肿瘤光热治疗中得到广泛应用[49]。Wang等[50]合成透明质酸修饰的偶联氯离子e6聚多巴胺纳米颗粒(HA-PDA-Ce6)，其在光热治疗中表现出较高的效率，并可通过肿瘤细胞表面的CD44受体实现主动靶向富集，显著抑制HCT-116荷瘤小鼠肿瘤的生长。Dong等[51]开发一种基于聚多巴胺纳米颗粒的诊断治疗纳米平台，同时装载ICG、多柔比星和锰离子，实现核磁成像引导的化疗和肿瘤光热治疗。

光热疗法通常需要将肿瘤病灶温度维持在50 ℃以上，这可能会诱发局部炎症和肿瘤转移。因此，Ding等[52]设计了一种聚多巴胺涂层核酸纳米凝胶作为siRNA介导的低温光热治疗复合物，不仅可以保护纳米凝胶免遭酶降解，还可以使其在近红外光照射下具有优异的光热转换能力，使得纳米颗粒可以在相对温和的条件下达到有效消融肿瘤的能力。

黑色素纳米颗粒是从墨鱼汁中提取出的天然共轭光热纳米材料。Jiang等[53]报道经红细胞膜包裹可制成黑色素纳米粒子并成功用于肿瘤的光热治疗；其在近红外区域表现出很强的吸收能力，光热转换效率(40%)高于黑色素样聚多巴胺纳米颗粒(29%)，同时具有良好的生物相容性和生物降解性。

2.3 卟啉类有机纳米材料

卟啉是一种18π芳香族大环的化合物，由4个吡咯单元和4个桥接碳原子组成一个平面分子[54]。卟啉由于其特殊的光电功能性质，在光动力治疗试剂、生物成像探针和近红外荧光染料等领域得到广泛研究[55-59]。目前，卟啉及其衍生物的合成与应用已经发展成为一个非常前沿的领域[60]。

Jin等[61]研究证实，在纳米结构的驱动下，卟啉从单线态产氧机制转变为完全的热机制，是增强光热治疗的理想机制；因此，他们利用一种新型的缺氧肿瘤模型，构建的纳米级卟啉光热治疗增强子有助于克服缺氧条件，实现实体肿瘤的光热消融。Wu等[62]合成具有供体-受体结构的新型有机化合物卟啉-二酮基吡咯(po-dpp)，其中卟啉为供体单位，二酮基吡咯为受体单位，其表现出从可见到近红外区域的高效吸收；经实验测定，该纳米颗粒的光热转化效率为62.5%，高于大多数卟啉类纳米颗粒。

2.4 其他有机纳米材料

Wang等[63]报告一种基于中国传统油墨的光热治疗以抑制肿瘤转移淋巴结的方法，通过简单的稀释，得到稳定的油墨分散体系，在近红外区域具有良好的光热效应；同时，该实验通过染色和光声成像显示，近红外辐射可消除肿瘤细胞转移至前哨淋巴结，证实其可以有效抑制肿瘤转移。Li等[64]开发出一种可生物降解的π-π共轭寡聚物纳米材料(F8-PEG NPs)用于肿瘤光热治疗，该纳米粒子光热转换效率(82%)超过已报道的无机和有机试剂；此外，该低聚物纳米颗粒具有良好的光稳定性和生物降解性，生物安全性和光热疗效。

3 结语

综上所述，目前常见的无机和有机光热纳米材料虽然自身结构差异较大，但都有较高的光热转换效率，其具有消融肿瘤的功能。由此可见，光热纳米材料未来发展的最大特点就是多功能化：可以通过对纳米材料进行修饰，达到多种治疗手段联合治疗的目的，如光热和化疗联合、光热和光动力治疗联合等；光热纳米材料也可以通过修饰成为对比剂，用于肿瘤体外成像，实现诊疗一体化目的。光热纳米材料应用于临床依然面临诸多挑战，最重要也是最不可忽视的就是生物安全性，其次是需要提高肿瘤的靶向性，最后是光热治疗所需要的特殊医疗设备。