药物性肝损伤患者检测自身免疫性抗体的临床意义

田鹏飞 郭珊 魏小娟

摘 要 目的：探讨药物性肝损伤患者检测自身免疫性抗体的临床意义。方法：回顾性分析我院60例药物性肝损伤患者，根据肝损伤缓急情况分为急性组（n=32）和慢性组（n=28）。收集并分析两组患者肝功能、自身免疫性抗体及转归情况。结果：两组肝功能指标水平差异均无统计学意义（P>0.05）；慢性组自身免疫性抗体阳性率高于急性组（P<0.05）；急性组抗核抗体滴度为1：100有11例，1：320有5例；慢性组抗核抗体滴度为1：100有7例，1：320有6例，1：1 000有8例。所有患者经对症支持治疗，均康复出院。结论：急、慢性药物性肝损伤患者肝功能指标水平差异不大，慢性患者可检测出滴度较高的自身免疫性抗体，但需与自身免疫性肝病做好鉴别诊断。

关键词 自身抗体 药物性肝损伤 急性損伤 慢性损伤

中图分类号：R595.3 文献标志码：B 文章编号：1006-1533（2020）01-0024-02

Clinical significance of detecting autoimmune antibodies in patients with drug-induced liver injury

TIAN Pengfei1， GUO Shan1*， WEI Xiaojuan2（1. Department of Laboratory， 2. Department of Gastroenterology， the Central Hospital of Xinxiang City， Henan Xinxiang 453000， China）

ABSTRACT Objective： To explore the clinical significance of detecting autoimmune antibodies in patients with druginduced liver injury. Methods： Sixty patients with drug-induced liver injury in our hospital were retrospectively analyzed. The patients were divided into an acute group （n=32） and a chronic group （n=28）. The data of their liver function， autoimmune antibodies， and outcome were collected and analyzed. Results： There were no significant differences in liver function index between the two groups （P>0.05）； The positive rate of autoimmune antibody in the chronic group was higher than that in the acute group （P<0.05）. The titer of anti-nuclear antibody was 1：100 with 11 cases and 1：320 with 5 cases in the acute group and 1：100 with 7 cases， 1：320 with 6 cases and 1：1 000 with 8 cases in the chronic group. All the patients were recovered and discharged after symptomatic supportive treatment. Conclusion： There are no significant differences in liver function indexes between the patients with acute or chronic drug-induced liver injury. High-titer autoimmune antibody can be detected in patients with chronic drug-induced liver injury， however they need to be differentiated from autoimmune liver disease.

KEy WORDS autoantibodies； drug-induced liver injury； acute injury； chronic injury

药物性肝损伤是临床常见的内科疾病，发病率呈逐年上升趋势[1]。中草药、处方药、非处方药等均可引起药物性肝损伤，且多以急性损害为主。慢性损害早期不易发现，与多种损害因素相关。相关研究表明，若能早期识别慢性药物性肝损伤，则患者停药后其肝功能可能逆转[2]。目前，随着肝脏疾病自身抗体研究的不断深入，发现乙型病毒性肝炎、脂肪肝、药物性肝炎等肝脏疾病患者血清也可检测出滴度较低的自身抗体[3]。目前，对急慢性药物性肝损伤自身抗体检测临床意义的报道较少。本研究以60例药物性肝损伤患者作为研究对象，探讨该疾病急慢性患者自身抗体水平，为临床诊断及鉴别诊断提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取我院2017年1月至2018年12月符合2010年药物性肝损伤诊断标准[4]的患者60例。根据肝损伤缓急情况分为急性组（n=32）和慢性组（n=28）。急性组中男性12例，女性20例；年龄34～77岁，平均年龄（45.23±5.05）岁。慢性组中男性10例，女性18例；年龄35～79岁，平均年龄（45.41±5.11）岁。所有患者均排除病毒性肝炎、自身免疫性肝病、感染中毒性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、酒精性肝损伤、遗传性代谢肝病等。

1.2 诊断标准

1）药物性肝损伤 参照2015年药物性肝损伤诊断标准[4]，患者有长期服药史（服药4 d以上），在排除病毒性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝病等基础上，符合以下条件之一者，可诊断为药物性肝损伤：①排除影响血常规的基础疾病情况下，嗜酸性粒细胞检测水平>5%；②初发症状存在发热、皮肤瘙痒等症状、体征；③病毒性肝炎标志物检测为阴性；④肝实质细胞损害；⑤再次给药后发生肝损伤；⑥肝内胆汁淤积。

2）急慢性药物性肝损伤 ①急性：持续6个月以内的肝功能异常，发病次数≤1次；②慢性：持续6个月以上的肝功能异常或发病次数≥2次，病理活检提示肝纤维化。

1.3 方法

1.3.1 肝功能检测方法

所有患者均晨起采血5 ml，离心15 min（3 000 r/min），得血清，备用。采用全自动生化分析仪（贝克曼库尔特）检测患者天冬氨酸转氨酶（aspartate transaminase， AST）、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase， ALT）、白蛋白（albumin， ALB）、谷氨酰转肽酶（gamma-glutamyltransferase， GGT）、总胆红素（total bilirubin， TBIL）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase， AKP）、球蛋白（globulin， GLB）等肝功能指标。

1.3.2 自身抗体检测方法

采用间接免疫荧光法检测患者抗核抗体、抗线粒体抗体、抗平滑肌抗体，若滴度≥1：100，则自身抗体为阳性。采用免疫印迹法检测患者Jo-1抗体、双链脱氧核糖核酸、Sm、抗核糖体P蛋白抗体、抗着丝点蛋白B抗体、组蛋白、SSA抗体、SSB抗体、nRNP/Sm抗体等抗核抗体谱，以及肝肾微粒体抗体、抗线粒体M2抗体、可溶性肝抗原/肝胰抗原、抗Ro52抗体、抗sp100抗体、抗gp210抗体等肝抗原谱。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0统计软件。计量资料以均数±标准差形式表示，采用t检验来计算肝功能等指标；计数资料以例（%）表示，采用χ2检验来计算自身免疫性抗体滴度情况等值；以P<0.05为数据有统计学差异。

2 结果

2.1 肝功能指标情况

两组AST、ALT、ALB、GGT、TBil、AKP、GLB水平差异均无统计学意义（P>0.05，表1）。

2.2 自身免疫性抗体滴度情况

本研究抗平滑肌抗体及抗线粒体抗体呈阳性者，其抗核抗体均呈阳性，共有37例患者呈阳性。急性组共有16例自身免疫性抗体呈阳性，阳性比例为50.00%（16/32）；慢性组共有21例呈阳性，阳性比例为75.00%（21/28），慢性组自身免疫性抗体阳性比例高于急性组，差异具有统计学意义（χ2=3.95，P=0.04）；两组自身免疫性抗体主要为抗核抗体，其中急性组抗核抗体滴度为 1：100有11例，1：320有5例，其中1例伴有抗平滑肌抗体阳性；慢性组1：100有7例，1：320有6例，1：1 000有8例，其中4例伴有抗平滑肌抗体阳性，10例伴抗线粒体抗体阳性（表2）。

2.3 转归情况

所有患者经我院对症支持治疗，均康复出院，其中8例抗核抗体滴度1：1 000患者出院复查发现滴度均下降，其中3例下降至1：320，5例下降至1：100。

3 讨论

本研究中，药物性肝损伤患者主要检出抗核抗体、抗平滑肌抗体和抗线粒体抗体，其中以抗核抗体为主。抗核抗体常出现在原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、药物性肝损伤、酒精性肝病、慢性病毒性肝炎等肝脏疾病中，是重要的血清标志物之一[5]。本研究60例药物性肝损伤患者中有37例自身免疫性抗体呈阳性，阳性比例为61.67%（37/60），且急性组阳性比例低于慢性组。急性组以低滴度抗核抗体为主，但Tan等[6]研究发现，在健康体检者中，有32%的患者也可检测到低滴度抗核抗体。因此，急性组是否能提示存在自身免疫现象仍需进一步研究。慢性组有14例抗核抗体滴度≥1：320，占慢性组抗体阳性患者的66.67%（14/21），这类患者若未及时行肝组织活检，则可能被临床医师诊断为自身免疫性肝病。目前研究认为，乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、脂肪肝、药物性肝损伤等肝脏疾病患者血清均可检测出较低滴度的自身抗体，而自身免疫性抗体的出现可能是肝损伤导致的结果。

抗平滑肌抗体是诊断自身免疫性肝病的重要标志物之一，但存在特异性较差的局限性[7]。抗线粒体抗体是诊断原发性胆汁性肝硬化重要指标，特别是抗线粒体M2抗体具有较高的灵敏度和特异度[8]。本研究中，有10例患者出现抗线粒体抗体阳性，且均在慢性组，但患者的抗线粒体M2抗体均为阴性，其中1例患者滴度为1：1 000，经我院肝组织活检诊断为“慢性药物性肝损伤？”，且未明确原发性胆汁性肝硬化特征，结合患者病史及临床表现，可能与该患者间断服用中药及抗精神病药有关，经停药、保肝等对症支持治疗后，患者病情好转。

本研究中，两组肝功能指标均无明显差异，慢性组 GLB水平虽急性升高，但依旧未超过GLB正常上限值。慢性药物性肝损伤患者自身免疫性抗体滴度较高，提示自身免疫性抗体高滴度可能预示着药物性肝损伤慢性化，但并不一定诊断为自身免疫性肝病，需要结合患者具体病史、用药史及具体临床表现再做出进一步判断。一些药物引起的肝损伤临床表现较重，可能导致肝硬化的发生。为此，建议临床医师需嘱长期服药患者定期复查肝功能。

综上所述，急、慢性药物性肝损伤患者肝功能指标水平差异不大，慢性患者可检测出滴度较高的自身免疫性抗体，但需要与自身免疫性肝病做好鉴别诊断。

参考文献

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[3] 谭朝霞， 唐玉兰， 高燕， 等. 自身抗体在乙型病毒性肝炎和自身免疫性肝炎中的特点分析[J]. 第三军医大学学报， 2016， 38（15）： 1762-1766.

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