原研医疗器械破解“东亚悖论”，“中国智造”引领全球“金标准”

陈月

近4厘米长的“火鹰”支架通过直径仅有毫米大小的创口，在影像引导下于心脏弯曲细小的人体血管内游走，最终抵达体内狭窄病灶位置。随着预装在支架上的球囊的缓慢膨胀，支架被完全打开，在细如发丝的鈷铬合金支架杆上，近600个均匀分布的凹槽面向血管壁精准定向释放药物，仅用同类产品1/3的药剂量，就解决了支架植入后“低晚期血栓率”和“低血管再狭窄率”两者难以兼顾这一困扰世界心血管介入领域十多年的重大难题。

2020年6月25日，在欧洲血运重建大会（EuroPCR 2020）上，由上海微创医疗器械（集团）有限公司（下称“微创”）原研制造的Firehawk（火鹰）冠脉雷帕霉素药物靶向洗脱支架系统（下称“火鹰”支架）TARGET AC临床研究最新 3年随访结果发布，再次证实“火鹰”支架以全球所有药物支架中最少的载药剂量获得了“金标准”疗效，即仅用同类产品1/3的药剂量，有效性呈现更高的治疗趋势的情况下，“火鹰”支架临床治疗的安全性更高。同时，“火鹰”支架3年后极晚期血栓发生的风险与对照产品相比更是下降了43%。

火鹰支架制造工艺示意图。

这意味着，中国自主研发的心血管支架在疗效与安全性上，已成为该领域的世界“领跑者”。

谁来阻击“头号杀手”

据《中国心血管病报告2019》披露，目前我国心血管病患者约3.3亿，每5个成年人中就有1个罹患心血管疾病，每5例死亡中2例死于心血管疾病，堪称人类健康的“头号杀手”。

冠脉支架，是迄今为止人类对抗心血管病最管用的武器。几十年来，世界各国的心血管医生尝试了各种方法与心血管病“斗智斗勇”。从1967年诞生的心脏搭桥技术，到十年后的首例经皮冠状动脉成型术（PTCA），最终，金属裸支架的诞生将即刻血管再狭窄率降低至25%以下。

但金属裸支架本身有其局限性。从原理上来说，支架作为异物植入血管后，的确能够将血管“撑”开，起到拓宽血管的作用。但另一方面，支架植入时会导致狭窄病变部位广泛血管内膜损伤，从而激发人体凝血反应，患者由于血管内膜平滑肌产生增生，进而导致内膜过度修复，诱发血管晚期再狭窄的发生。

DES与TES理念对比图

为了克服传统金属裸支架的这一弊病，药物洗脱支架横空出世。它的设计初衷是，让金属裸支架携带某种抑制血管内膜平滑肌细胞增殖的药物进入冠脉植入支架的血管周围组织，缓慢释放药物从而抑制血管内膜的过度增加，预防血管的再次狭窄，以保持血管畅通，使得血管再狭窄发生率降低到10%～5%。

但很快，研究人员发现了早期开发的药物支架有两个严重缺陷，第一是所载药物浓度偏高，不仅对血管内膜上的平滑肌产生了抑制作用，过高的载药浓度还会同样抑制内皮细胞的增殖从而抑制了内皮化的进程。通俗来说就是，支架和人体组织在抗血小板药物的作用下，迟迟无法融为一体，它所导致的结果就是诱发晚期支架血栓，而支架血栓一旦发生，致死率则高达40%～50%。为了防止支架血栓的发生，需要长期使用双重抗血小板治疗，不仅增加患者沉重的经济负担，长期双重抗血小板治疗还会导致像消化道和颅内致命出血等晚期严重不良事件。第二早期开发的药物支架有严重缺陷，聚合物载体永远留在体内会引起血管的慢性炎症，导致晚期支架血栓和再狭窄的发生。

为应对晚期支架血栓风险，通常患者在植入药物支架后，需要服用12个月甚至更久的双抗药物进行抗血小板治疗，每年至少花费近万元。更重要的是，长期服用双抗药物，会对患者的消化系统、中枢神经系统以及皮肤造成损伤，一旦忘记服药，可能会导致支架血栓的发生，对身体造成致命危害。

是否能够创造出这样一种“完美”的药物支架，在保持药物洗脱支架“低再狭窄率”特性的同时，又能够实现如普通金属裸支架一般的“极低晚期血栓率”？这成为近十年来全球心血管专家积极求索的目标。

来自亚洲的破局者

数年前，当这个难题摆在全世界的心血管介入领域研究者面前时，很少有人会想到，这个难题的破局者会是一家来自于中国的医疗器械企业。2014年，微创历时8年研发的火鹰药物靶向洗脱支架在国内获批上市。

所谓药物靶向洗脱支架，就是在朝着血管壁这一侧的金属裸支架表面通过激光进行刻槽，将药物和可吸收聚合物精准点灌在金属槽内。当支架抵达狭窄血管病变区并释放后，药物向平滑肌细胞“定向定时定量”精准释放，以抑制平滑肌增生，防止血管发生再狭窄。与此同时，支架与血流接触的其他面则因为没有载药，能够实现支架梁的内皮化快速愈合，极大降低了晚期血栓的发生概率。凹槽内的可吸收聚合物经过一定的时间完全被吸收，这个时候药物支架完全就是一个普通金属支架，避免普通药物支架由于聚合物永久留在体内引发血管慢性炎症导致晚期不良事件发生，极大地增加了安全性。

微创首席技术官罗七一回忆，2006年，公司下定决心立项，并提出了“靶向药物洗脱支架（TES）”这一全新理念。“相比较而言，这是最为艰难的一条路，很多企业都认为成本过高、技术实现难度巨大，风险极高，但我们认为它可能是值得尽最大努力去尝试的‘鱼与熊掌兼得的最佳方案。”

也确实如罗七一预料的那样，“火鹰”支架的研发之路可谓是“荆棘密布”。要在头发丝粗细的钴铬合金丝上刻出近600个微槽;既要保证支架的支撑力又要保证通过血管时的柔顺性，更要精确控制药物的载量和释放速率……很多时候，想法有了，但苦于没有标准加工设备，也没有现成工艺可以使用，不得不从最原始的机器研发开始做起。

但从另一个角度来看，“火鹰”支架诞生于中国、诞生于微创也并非巧合——在过去近十年的時间里，一系列针对东亚急性冠脉综合征人群的研究显示，黄皮肤黑眼睛的亚洲人一直被视为“低血栓形成风险与高出血风险”的典型人群。

曾有研究显示，约有60%的亚洲人体内某种药物代谢酶的活性低于正常水平，他们在植入传统药物洗脱支架并服用氯吡格雷后，并不能生成足够的抗血小板活性代谢产物，从而对血小板的抑制作用下降，抗血小板功能减弱，血栓风险增加500%。“火鹰”的诞生打破了这一“东方人魔咒”。对于东亚患者来说，选择“火鹰”支架将可以避免长时间服用双抗药物带来的超高血栓风险，不仅对患者更安全，也为各国医保系统节省了大量费用。

火鹰支架药物喷涂模拟示意图。

“中国智造”用临床数据证明全球“金标准”疗效

“火鹰”支架的临床价值是多重的。“火鹰”支架的出现，也让世界开始重新评估中国的医疗器械制造行业。

2018年9月，世界顶级权威医学杂志《柳叶刀》（《The Lancet》）全文刊登了“火鹰”支架TARGET AC临床试验的研究结果。结果显示，“火鹰”支架以全世界最低的药物搭载量，实现了同等疗效，安全性大幅增加。这是《柳叶刀》创刊近200年来首次出现来自中国医疗器械的国际多中心对照研究结果。“中国智造”的“火鹰”支架终以令人信服的海量临床数据成为全球新一代心脏支架行业“金标准”的引领者。

截至目前，“火鹰”支架已经进入全球近40个国家和地区的2200余家医院，即便是在介入技术发展更早的欧美国家，它依然能够凭借自己的独创特性赢得令人尊敬的一席之地。

微创创始人、董事长兼首席执行官常兆华博士表示：“我们衷心希望在‘火鹰这一全球顶尖性能和质量的冠脉支架在国内大规模推广使用后，随着其长期优良医疗效能的越来越广泛的被确认和被感知，使用‘中国造的中国患者能逐渐认识到自己其实已经在享受国际一流品质的医疗产品，并进而悄然帮助国人提振对国产医疗产品的信心和好感度;也希望借助‘火鹰这一代表世界最复杂和最尖端支架制造技术的产品在全球尤其是欧美国家的推广应用和长期临床科学数据的全面呈现，能让大家更加深刻地认识到在全球科技竞争中，中国高性能医疗器械企业也有机会站在全球制造业创新链、产业链和价值链的顶端。”