探索原料药合成工艺设计的安全性能

田蕊（陕西汉江药业集团股份有限公司，陕西汉中723000）

0 引言

原料药是指用于生产合成药剂，且将其作为相应药品的活性成份或相关混合物质。化学合成原料药主要采用合成形式将配比完成的药品进行融合的原料药[1]。在原料药合成工艺设计过程中，其具有的优势主要分为三个方面内容：一是大部分化学原料均属于易燃易爆，腐蚀性产品；二是大多数化工产品制造均为“液-液”和“液-固”的间接模式；三是化学合成原料药的基本操作步骤相对复杂，其中包括萃取、脱色、过滤、结晶等。因此，在原料药合成工艺设计层面上有必要详细分析整个工艺流程的安全性能，有效的保障原料药工艺设计符合安全生产标准[2]。

1 原料药合成工艺设计安全分析

在原料药合成工艺设计安全分析过程中，需要针对药品合成时可能发生的风险或由于外在化学反应造成的事故进行预防，根据预防的基本情况对内在的风险因素进行合理化的评估，从而在一定程度上保证原料药合成的安全性[3]。

对于原料药合成工艺设计的安全分析而言，主要采取的基本模式是检查表法，HAZOP等。检查表法主要应用工业场所布局或相关的安全指标评比的量值分析。保护层法主要应用在评估已识别风险事故中，且能够根据实际情况确定是否需要增设相应的保护装置，降低原料药合成造成的风险。在原料药合成工艺设计的初期层面上，由于整体的设计较为繁琐，步骤相对较多，因此一般会采用HAZOP分析法。若合成过程中遇到高风险的危机事件时，HAZOP能够根据实际状况提供最佳的保护层，本文将针对HAZOP分析法进行深入的分析和研究，为今后的原料药合成工艺设计提供借鉴。

2 HAZOP 分析法在工艺设计阶段的应用

目前，原料药的合成过程具有时效性强、人工操作多、切换复杂等基本特点，其在详细分析过程中主要包括准备层次、分析层次、报告层次等。因此，本文应用HAZOP基本分析模式对原料药合成工艺进行设计过程中，有必要更加深入的评价对应的风险级别。

2.1 节点分配步骤

原料药相关节点的分配原则，其主要是根据材料的整体变化趋势，针对原料药合成过程间断的基本模式选择不同的应用节点，如混合操作、过滤操作、分离操作等。

2.2 节点偏离分析与确定

确定节点偏差相对较为简便，在一般应用状况下，工艺量值参数将会与实际情况存在显著差异性，在对原料药合成工艺设计节点分析与确定过程中，需要对其中产生偏差的具体原因进行深入的研究，确保不会对最终结果造成影响。

2.3 风险等级评估步骤

HAZOP分析法是整个合成过程中关键之处，其主要是通过对数据量值偏差产生的结果进行相应的风险等级评估，然后根据原料药合成工艺评估不同结果应对措施有效性，以及同等条件下设备是否能够将全部危机降低到最低可控区域范围内。根据目前的基本应用方式分析，采用更多的评估形式主要是二维平面矩阵法，当遇到紧急危机事故时将会通过保护层形成最佳的应对措施。

3 原料药合成工艺中的三个重要步骤案例分析

一般情况下，对于原料药合成工艺的基本设计形式而言，其主要是通过将固体与水溶液混合得到物质A，再与油质混合得到物质B，同时由均相器均匀分布的反应单体作用得到油和水，其分别在“高-低”浓度的反应制剂影响下得到物质C，此时需要将物质C与消泡剂进行相应的混合，运输至储物装置内进行相应的操作步骤，最终获取商品。

3.1 合成过程中的节点分配

根据原料药合成工艺的间歇性特质，按合成过程操作步骤进行合理配比，如固液相混合反应和物质A、油混合的两个预节点。当两者在机械作用下油水分布均匀的均质节点模式；“高-低”浓度反应的节点。当根据实际情况进行最佳配比过程中，需要充分考虑到混合、同质操作相似性、过程间歇等外界影响因素。

3.2 产生偏离

通过HAZOP法对原料药合成工艺配比进行叙述，需要假定相应的量值参数和影响因子。指导词可以根据实际情况包括“无、太多、太少、其他”等，量值参数可以包括“浓度、流量、压力、时间”等。当引导词与流程量值之间存在交集时，可以说明两者之间存在较为直接的量值差。由于量值设计情况为“浓度”（无添加剂、高浓度和低浓度）和指导词间相互组合，从而在一定程度上能够引发相应的数据量值偏差。由于量值设计情况为“流量”与指导词间相互组合，从而在一定程度上能够引发相应的无流量、流量过大、流量过小等差量值；由于量值设计情况为“手动操作”与指导词间相互组合，从而在一定程度上能够引发相应的缺步、提前操作等差量值；

原料药合成中的偏差主要有配方误差、人工操作、浓度高、流速慢相关影响因素，对于其中的配方误差而言，造成该结果的主要因素在于人工操作失误，危险在于相互发生反映的不同物质类型、温度不匹配，最终结果是无法获得所需的制剂，此时针对该问题的有效应对策略主要是对员工进行培训，严格按程序管理。对于其中的人工操作而言，造成该结果的主要因素在于操作不合规，危险在于采样和清洗触及的物质存在毒性，最终结果是触碰到有毒物质，此时针对该问题的有效应对策略主要是完善安全物质管理机制体系结构。对于其中的过早喂食而言，造成该结果的主要因素在于氮气转化时间不当，危险在于氮气储存罐内气体未完全排泄而引入反应物质，最终结果是阻碍整个生产流程的预测完成时间，此时针对该问题的有效应对策略主要是提高相关人员的工作态度和谨慎程度。对于其中的流量过小而言，造成该结果的主要因素在于DCS控制系统操作不合规，危险在于原料药反应过程中氮气流量偏弱，最终结果是反应容器内残留未发生任何操作形式的反应物质，此时针对该问题的有效应对策略主要是完善DCS 控制系统实际操作流程。对于其中的原液位偏低而言，造成该结果的主要因素在于DCS控制系统操作不合规，危险在于搅拌装置处于长时间的空转状态，最终结果是搅拌装置由于长时间未参与到真正反映过程中将会出现破损的情况，此时针对该问题的有效应对策略主要是完善DCS控制系统实际操作形式。

3.3 评估风险等级

由于原料药在合成设计过程中具有间断特征，由此可知原料药的合成装置在相应条件下具有不同的工作模式。虽然在一定程度上可能由于DCS 系统的故障而造成数据存在严重的偏差，但是在该种情况下可以考虑通过控制仪表报警的形式进行管理，但其并不是全部事故的安全响应。如在主反应层面上，详细分析了反应釜在无物料、物料反应、排放等条件下存在的不同状态，确保系统控制在允许区域范围内。

对于不同事件风险发生的概率，其主要是来源于文献库、行业经验、设备或仪表供应商等相关量值信息。在评估风险等级过程中，可以采用美国化工A、B、C、D 四个风险等级，其中A代表严重风险，B代表高风险，C代表中等风险，D代表可承受范围风险。经过详细的数据信息测算，DCS系统实际发生风险的情况可以设置为P4；反应器失控压力低于设计压力，风险的情况可以设置为S2。外部火灾与保护层相结合量值数据分析中，风险的情况可以设置为D级。

4 结语

随着化工行业的不断发展和进步，原料药合成工艺设计的安全性能需要时刻引起人们的重点关注。本文详细介绍了HAZOP法的基本分析模式及步骤，并在深入分析过程中结合实际案例对工艺流程中的重点步骤进行阐述。HAZOP法不仅能够根据实际情况有效的识别出原料药合成工艺中存在的风险，还能够对其中存在的风险进行合理的评估，针对评估的结果提出最佳的应对措施。