基于太赫兹衰减全反射光谱法的无创血糖检测研究

殷恒辉，王丽霞，陈 麟

（1．上海理工大学 上海市现代光学系统重点实验室，上海 200093；2．上海理工大学 光电信息与计算机工程学院，上海 200093）

引 言

糖尿病是人类一种慢性代谢疾病，其主要特征为高血糖，目前患病率越来越高[1]。随着血糖的持续偏高，人体会出现各种病症，如肾衰竭、心脑血管病变、失明等[2]。为了有效预防和控制糖尿病，需要对人体内的血糖浓度作经常性的检测。常规的血糖检测手段是从静脉或毛细血管中取血，再用血糖分析仪进行检测。这类方法会给病人带来疼痛和被感染的危险，不利于频繁的测量[3]。因此，准确、无创、快捷的血糖检测方法已成为目前的研究热点。

由于太赫兹波的光子能量低，不易破坏被检测物质，且能轻易地穿透大多数非极性物质，兼具频谱性和成像性等特点，太赫兹光谱已应用于无损检测技术中[4]。 Hu等[5]利用特定结构的超材料与葡萄糖分子的共振效应，在太赫兹波段检测了不同浓度葡萄糖对共振峰的频点漂移影响。Siegel等[6-7]在太赫兹低频波段，利用透射方式对小白鼠的耳朵进行实验，验证了小白鼠体内血糖浓度的变化会影响太赫兹信号的强弱变化，进一步对人的耳朵进行实验，得出了相同的实验效果。Cherkasova等[8]将衰减全反射方式与太赫兹波时域波谱系统结合，对人手指部位的血糖浓度进行测量，得出了衰减信号与血糖浓度的定量关系，为太赫兹衰减全反射系统（THz-ATR）实现无损检测血糖浓度提供了参考。

通常皮肤含水量与皮肤的复折射率密切相关，通过测出皮肤复折射率可得到皮肤的含水量；同时皮肤的含水量又与人体内的血糖浓度密切相关，所以通过测得人体某一时刻皮肤复折射率就能得到该时人体内血糖浓度。鉴于此，本文结合太赫兹衰减全反射光谱法与口服葡萄糖耐量试验，实现对人体手指部位血糖浓度的无创检测。

1 无创血糖检测原理

人体的血糖浓度改变时，会引起细胞、组织以及皮肤的生理性变化。细胞膜是一个泄漏介质，任何情况下，如运动或饮食，都有可能影响细胞膜电位及其两侧钾、钙、镁、钠等离子值[9]，从而影响整体的水的分布。即血糖浓度升高时，皮肤表面的含水量会降低，而皮肤含水量的变化又引起皮肤复折射率的变化。

在太赫兹这样高的频段下，许多介质的介电特性不再是单一不变，而是与频率有关，例如水、溶液、生物组织等。由此，Debye根据高频率电磁波作用下的介质极化需要一定弛豫时间的原理，建立了德拜模型，以描述介质单一弛豫作用。而弛豫作用主要体现分子的平移和旋转扩散、氢键重组[10-13]。当太赫兹波作用在皮肤表面时，如果皮肤组织中含水量发生变化，由德拜模型得到的皮肤组织的介电特性就会不同。本文为了更好地反映皮肤在太赫兹波段的介电特性，采用双德拜模型，既考虑氢键断裂和形成的慢弛豫作用又考虑了氢键网络重组的快弛豫作用。皮肤的介电特性依赖于皮肤的复折射率，从而可以解析出皮肤的复折射率。皮肤的复折射率与介电系数关系为

式中：n样为皮肤的复折射率；ε样为皮肤的介电系数；n为皮肤的折射率；k为消光系数。

皮肤复折射率的实部即折射率，随着含水量的增加，折射率变大；皮肤复折射率的虚部即消光系数，随着含水量的增加，消光系数同样也变大。根据人体皮肤含水量受人体中血糖浓度的影响，则通过检测皮肤折射率和消光系数得到皮肤含水量，进而可以预测到人体中血糖的变化。

根据反射谱公式

式中：Rprism为相对反射率；F{}为傅里叶变换；E样（t）和 E参（t）分别为手指按在棱镜上和未在棱镜上时的太赫兹时域信号；r样和r参分别手指按在棱镜上和未在棱镜上时的菲涅耳反射系数。其中r样和r参又可表示为

式中：n样和n棱分别为手指皮肤折射率和棱镜折射率；θ为太赫兹波在棱镜与手指接触面的入射角；γ样为太赫兹波在棱镜与手指接触面的出射角；n空为棱镜底面不加手指时的空气折射率；γ空为太赫兹波在棱镜与空气接触面的出射角。

根据菲涅耳定律：

将式（3）、式（4）代入式（2），得

式中：ε"为复介电常数实部，即样品的相对介电常数；ε'为复介电常数虚部，即表征了样品被反复极化而产生的损耗。

基于太赫兹衰减全反射光谱法的无创血糖检测系统由反射模块和太赫兹时域光谱系统（THz-TDS）[14]组成。发射源发射的THz电磁波先入射到手指上，由探测器探测自由空间中透过样品（本文为手指）或从样品上反射回来的信号，测得电磁场强度随时间的变化数据，再经过傅里叶变换可以得到频域上幅度和相位的变化数据，从而得到样品的光谱信息。图1是由等腰三角形硅棱镜组成的反射模块，测量人体血糖时，手指置于棱镜底表面位置。

2 无创血糖检测实验

图1 棱镜模块检测手指示意图Fig. 1 Schematic diagram of finger detected by prism module

为了验证本文无创血糖检测方法，使用了两种血糖的检测方式作为实验对比：一种是无损检测（本文方法），即通过太赫兹衰减全反射光谱法测得人体大拇指皮肤的复折射率，进而得出人体血液中血糖浓度；另一种是有创检测，即对其他手指进行采血，再用血糖检测仪检测人体血液中实际血糖浓度。

测试前保证待测者8 h不进食（保持空腹），反射模块的棱镜放置于太赫兹时域光谱系统中，为确保实验的稳定性和准确性，测试环境保持为标准大气压、25 ℃左右。测试时先取参考信号，即不加手指，测得棱镜底面为空气时的太赫兹时域信号E参（t），再经傅里叶变换得到太赫兹频域信号 F{E参（t）}，同时，由式（4）和式（6）计算得到参考信号的菲涅耳反射系数r参=-0.989 4-0.145 3 i；然后将待测者大拇指置于棱镜底部中间位置，测量大拇指部位皮肤的太赫兹时域信号E样（t），再经傅里叶变换得到太赫兹频域信号F{E样（t）}，同时记录时间为第0 min；测量大拇指部位皮肤太赫兹光谱的同时，进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）[1]，即对待测者其他手指进行针扎采血，利用血糖分析仪对血样进行检测，得到实际血糖浓度，并记录相应时间。重复以上过程分别得到第15、30、45、60、75、90、105 min时待测者大拇指部位皮肤的太赫兹频域信号和实测人体血糖浓度。为了改变体内血糖浓度，在第30 min时，给待测者口服了250 mL含75 g无水葡萄糖的水溶液，然后测得大拇指皮肤不同时间段的时域信号，如图2所示。

图2 皮肤太赫兹时域谱Fig. 2 THz time-domain spectroscopy of skin

通过对时域信号处理，得到大拇指皮肤不同时间的太赫兹反射谱、折射率谱、消光系数谱，如图3所示。为了更清楚地反映这些参数与血糖浓度的关系，取0.3 THz处本文方法测得的值（ATR)与人体真实血糖浓度值(OGTT)进行对比，如图4所示。

图4（a）显示了0.3 THz处大拇指皮肤的反射率与实际血糖浓度的关系，由图可以看出，大拇指反射谱的强度是与人体中血糖浓度相关的。由于太赫兹波对水尤为敏感，衰减全反射产生的倏逝波更多地是被皮肤中的水分吸收。当口服了无水葡萄糖后，反射谱强度有一个上升然后下降的过程，说明血糖浓度增加反射波强度就增加，这是血糖浓度影响皮肤含水量所致。

图4（b）和（c）是口服了 250 mL 含 75 g无水葡萄糖水溶液后手指皮肤在0.3 THz处的折射率和消光系数变化曲线，反映了人体的血糖浓度的改变情况。由图可知，测试者口服葡萄糖后，随着血糖浓度增加，手指皮肤在太赫兹波段的折射率减小，消光系数也减小，从而进一步验证了皮肤含水量可以反映人体内血糖的变化，即通过测量人体大拇指皮肤在太赫兹波段的光学特性参数，间接地预测血糖浓度的变化。

图4 手掌在 0.3 THz 处反射、折射率、消光系数值与血糖浓度关系Fig. 4 Relationship between reflection/refractive index/extinction coefficient of the thumb and blood glucose concentration at 0.3 THz

图3 检测大拇指不同时间下反射谱、折射谱、消光系数谱Fig. 3 Reflection spectrum/refractive index spectrum/extinction coefficient spectrum of the thumb under different time

3 结 论

本文针对无损血糖检测的需求，利用太赫兹波光子能量低、不易破坏被检物质、轻易穿透大多数非极性物质、对水分子有极大的敏感性等特点，设计了一种太赫兹衰减全反射光谱法的无创血糖检测系统。通过无创太赫兹衰减全反射光谱检测与有创血糖检测相结合，得到皮肤在0.3 THz处的反射率、折射率和消光系数与实际血糖浓度的变化曲线。验证了皮肤反射谱、折射率谱和消光系数谱与血糖浓度的密切关系，即血糖浓度的改变，引起皮肤含水量的变化，从而改变了太赫兹波段皮肤的光学特性。由此，通过太赫兹衰减全反射光谱法测得人体大拇指皮肤的光学特性，就可以对人体血糖浓度进行预测，从而实现人体血糖的无创检测。