白细胞介素1与疲劳的关系研究进展

谭英 李奎 杨俊生

疲劳是在免疫介导的炎症和感染后经常观察到的一种临床症状，称为“疾病行为”，它的病因是复杂的，并且可能是多因素的，生物学和社会心理因素都有助于疲劳感。疲劳通常在各种疾病中出现，并且它对人们的生活质量有很大的影响。关于疲劳的生物学基础，促炎细胞因子可能发挥重要作用，尤其是白介素-1(IL-1)与疲劳感之间存在一定联系。当生物体在感染后处于虚弱状态时，对感染、疾病行为的适应性反应可最大程度地减少能量消耗，并通过炎症消退来解决。IL-1存在有不同的作用机制，特别是考虑其在中枢神经系统中的作用。大脑是疲劳感知的中心调节器，中枢神经系统处理和重视感官信息，并指导涉及停止活动或投入精力的决策动机行为，细胞因子是引起这种中枢性疲劳的主要介质。促炎细胞因子(如IL-1)在中枢性疲劳的发展中起着重要作用。IL-1可控制多种先天免疫过程，是炎症的主要调节因子，具有广泛的生物学功能且与多种疾病的疲劳发生发展及预后相关。

1 IL-1的生物学功能

IL-1受体和配体家族是免疫系统的组成部分。它在先天性免疫系统和后天性免疫系统中都具有重要作用。在临床上，它已成为一个引起极大兴趣的新领域，IL-1家族包括总共11名成员包括促炎蛋白IL-1α和IL-1β，以及抗炎IL-1受体拮抗剂(如下：IL-1α，IL-1β，IL-1Ra，IL-18，IL-33，IL-36α，IL-36β，IL-36γ，IL-36Ra， IL-37和IL-38)具有相似或不同的生物效应[1]，而在疲劳相关文献中最常被提及的是IL-1α、IL-1β。

IL-1α在多种细胞内作为生物活性前体存在，在细胞死亡坏死期间释放出具有生物活性IL-1α前体。它存在于如肺的上皮细胞[2]、皮肤的角质形成细胞和血管内皮细胞中，IL-1α也存在于单核细胞和B淋巴细胞的表面。IL-1β由更特异的细胞亚群产生，它是单核细胞、组织巨噬细胞和树突状细胞的产物，为了具有生物活性IL-1β前体首先被caspase-1裂解，caspase-1是一种被称为“炎性小体”的细胞内蛋白复合物激活的细胞内酶[3]。IL-1可通过caspase-1依赖性机制与炎症小体组装以及涉及嗜中性白细胞蛋白酶的caspase-1独立过程一起加工和激活。一旦激活，IL-1α和IL-1β在局部水平上可作为有效的促炎细胞因子，触发血管舒张并将单核细胞和中性粒细胞吸引到组织损伤和应激部位。还有一种替代机制，即无活性IL-1β前体被转化为有活性细胞因子，在存在有大量中性粒细胞的情况下，这些细胞释放的酶，如弹性蛋白酶和蛋白酶-3，将切割IL-1β前体并产生有生物活性的部分。在IL-1α或IL-1β与IL-1R1结合后，相关复杂信号级联被激活，最终导致“活化B细胞的核因子κ-轻链增强子”(NF-κB)产生和随后的基因转录。通过这种方式，IL-1作用导致各种生物学事件发生，从而激活获得性免疫系统并诱发各种疾病。我们在发现IL-1与疾病的关系时，观察到即使在严重病理条件下，IL-1β的循环浓度只是略微升高，因其大部分IL-1β保留在细胞内，且在循环中与其他蛋白质结合，例如充当诱饵受体的2型IL-1受体(IL-1R2)，导致其减少具有生物活性。但是仍不能忽略IL-1在疾病中的重要性。因此，IL-1是由各种细胞在炎性环境中分泌的，已被提出作为用于IL-1β活性的替代标志。

2 IL-1在中枢神经系统中的作用

在由感染或炎性疾病引起的外周免疫激活过程中，先天的免疫反应会向大脑发出信号，并导致中枢神经系统内的细胞因子产生上调。促炎细胞因子，特别是IL-1β的中枢作用对于诱发疲劳至关重要。如前所述，IL-1α和IL-1β由广泛的免疫活性和非免疫细胞产生。大脑中IL-1的升高可导致行为改变，其包括增加的疲劳感和情绪低落、对社交互动失去兴趣，以及减少人身体各种活动。

中枢神经系统在炎性细胞因子引起的疲劳中作用机制较为复杂。IL-1除了其通过免疫应答机制作用外周组织外，还通过“免疫-脑”途径向大脑发出信号[4]。在血脑屏障没有被破坏时，可以允许蛋白质进入中枢神经系统，血脑屏障的某些部分是可以渗透的，尤其是那些外周器官和炎性因子如IL-1可以通过内皮细胞扩散穿过血脑屏障[5]。对于IL-1α，IL-1β和IL-1Ra存在从血液到中枢神经系统的可饱和运输系统，通过局部活化的血管周围内皮细胞和巨噬细胞产生炎性因子，这三种结合的途径通常被称为体液途径。还有一种神经通路，它作用迷走神经，有时还作用其他外周传入神经纤维，将炎性因子信号直接传递到大脑相关的区域[6]。由体液和神经通路激活的第五种途径是激活大脑的免疫活性细胞，即小胶质细胞，这些细胞能够自身产生IL-1β，一旦它们活化就可在慢性疲劳综合征中可以出现一种以严重疲劳为特征的临床综合征，已有报道小胶质细胞被激活的证据导致疲劳[7]。IL-1R1分布在整个大脑中，其激活后细胞内途径与外周相似，最终导致NF-κB活化和随后的基因转录。在一项动物实验中，在外周注射IL-1β后，下丘脑中发现了IL-1β信使RNA(mRNA)的增加[8]。虽然下丘脑中的浓度在24 h内下降，但大脑皮质中IL-1βmRNA上调持续存在，并伴随着持续数天的自发活动的减少。我们可以认为，IL-1β转录可能是由于小胶质细胞的表观遗传变化[9]。在炎性状态下，星形胶质细胞和小胶质细胞的激活可能是疲劳产生的第一步，并且可能还代表一种机制，通过这种机制，具有细胞应激或“危险”的状态(如变性疾病和癌症)会通过产生小胶质IL-1β来诱发疲劳。

小胶质细胞是中枢神经系统内的先天性免疫效应细胞，这些细胞分泌炎性因子可以影响中枢神经系统的稳态变化。小胶质细胞以产生IL-1β，IL-1R和的IL-1ra以响应炎性刺激炎性因子到达大脑，通过多巴胺和5-羟色胺神经递质系统导致行为发生变化。炎性因子也可通过氧化应激和四氢叶酸，其作用于苯丙氨酸转化为多巴胺前体酪氨酸和多巴胺合成升-3,4-二羟基苯。此外，炎性因子还可增强多巴胺转运蛋白活性和多巴胺受体功能。炎性因子也可以影响血清素通过吲哚胺-2,3dioxygenase的外周免疫细胞或小胶质细胞和犬尿氨酸活化作用途径，这表明疲劳症状可能涉及多巴胺系统功能的改变[10,11]。多项动物研究表明，多巴胺耗竭改变了类似于炎性因子作用人类活动行为改变(如疲劳等)[12,13]。在体力活动和精力支出情况下，免疫诱导的炎性因子减少可以用多巴胺治疗来逆转[14]。同时，发现疲劳与多巴胺系统改变相关，包括帕金森氏病和抑郁症等有关的许多精神、神经系统疾病的疲劳[15]。除了它们对大脑神经递质系统的产生影响外，IL-1还可影响大脑海马神经元可塑性[16]或通过改变下丘脑垂体-肾上腺轴(HPA)功能的神经内分泌机制进而影响大脑功能[17]。这些作用机制通常与疲劳的发生发展密切相关。

3 IL-1与炎性和非炎性性疾病疲劳的研究

疲劳可以被定义为“压倒性的疲倦感，缺乏活力和疲惫感”，并且是感染、慢性炎性疾病、癌症和神经退行性疾病中的常见现象。疲劳对患者的生活有重大影响。尚不清楚是否存在不同程度的疲劳，例如周围(肌肉)疲劳和中枢(精神)疲劳，还是疲劳是影响人类生活各个方面的现象。我们已经发现促炎性细胞因子(尤其是IL-1)与疲劳之间存在联系的证据。除了研究循环IL-1与疲劳严重程度之间关系之外，还发现阻断IL-1对疲劳严重程度的影响。IL-1除了与炎性疾病的疲劳这些联系之外，还在非炎性性疾病中发挥的重要作用。文章将回顾IL-1在各种炎性(类风湿性关节炎、Sjögren综合症、Cryopyrin相关的周期综合征、结节病)和非炎性疾病(糖尿病、癌症、中风后疲劳、慢性疲劳综合征)等与疲劳之间的关系。

3.1 炎性疾病

3.1.1 类风湿性关节炎:类风湿关节炎是一种慢性炎性性疾病，其特征在于反复发作，通常是对称性的关节破坏，除局部关节炎性外，类风湿关节炎还以出现全身症状。疲劳是类风湿性关节炎患者的主要症状，并且对日常生活具有相当大的影响。Katz[18]研究显示，类风湿关节炎与严重疲劳的患病率增加相关，在类风湿关节炎患者中的疲劳患病率40%～88%。关于类风湿关节炎患者的疲劳发生的因果机制尚不清楚，类风湿关节炎的疲劳机制涉及周围或脑部炎性，并且还显示出特异性阻断IL-1β作用的药物可快速改善疲劳。但还可能与疼痛、睡眠障碍和抑郁等有关。我们发现类风湿关节炎主要是由于机体内炎性因子紊乱引起一系列临床症状，且主要由肿瘤坏死因子α(TNF-α)和IL-1增加的所致，IL-1β和IL-1受体拮抗剂两个浓度虽然在类风湿关节炎患者中轻微升高，且与疾病严重程度明显相关[19]，但炎性因子紊乱对疲劳发展的作用机制仍有进一步阐明。类风湿关节炎患者的免疫系统中枢被激活，一项研究评估了14例中度疾病活动的女性类风湿关节炎患者和12例健康受试者脑脊液中IL-1浓度，结果发现类风湿关节炎患者脑脊液中IL-1β浓度增加，与疲劳严重程度呈正相关，也发现疼痛或关节计数不存在这种相关性[20]。与健康受试者相比，类风湿关节炎患者中脑脊液中的IL-1Ra较低。此外，患者脑脊液中的IL-1β浓度显着高于血浆中的IL-1β浓度。与单用甲氨蝶呤治疗相比，TNF-α、IL-1抑制剂治疗对疲劳有积极作用。这表明类风湿关节炎患者合并疲劳状态可能存在具有中枢性促炎状态，进而导致疲劳感的产生。白介素-1(IL-1)或将是类风湿性关节炎等常见致病介质，提示它未来有可能成为该种疾病治疗的靶点。

3.1.2 Sjögren综合征:另一种常伴有关节疼痛的疾病是Sjögren综合征，干燥综合征的特征是针对核糖核酸颗粒的自身抗体的产生和外分泌腺中单核细胞的积累。除干燥症状外，多达85%的患者报告疲劳是该病中最常见的症状之一。某些部位的疲劳可以通过IL-1改变睡眠模式来解释，但IL-1可能也是造成这种情况的原因。周围产生的IL-1β可以通过主动转运在特定区域穿过血脑屏障，并可以激活迷走神经和其他传入神经，从而向大脑发出信号。此外，周围产生的细胞因子激活血脑屏障中的内皮，允许嗜中性粒细胞通过，这也可能是大脑信号传导的主要途径。这表明外周血中IL-1循环水平的降低可能会影响大脑中的疲劳信号。Harboe等[21]为探索IL-1系统在原发性干燥综合征患者疲劳中的作用，研究了54名原发性干燥综合征患者的脑脊液中IL-1改变，与53名对照组相比，患者和对照组中IL-1β浓度均低于1 pg/ml，尽管这种相关性非常弱(r=0.11，P=0.015)，且IL-1Ra浓度在患者中显着升高，并且与疲劳严重程度相关。脑脊液中IL-1Ra水平升高与PSS患者的疲劳加剧有关。Cuisset等[22]在一项26名pSS患者中，研究评估了IL-1抑制对疲劳严重程度的影响，发现IL-1抑制剂(如阿那白滞素)可有效治疗原发性干燥综合征患者的疲劳，尽管这项研究可能不足以检测出明显的变化。同样，Bardsen等[23]发现脑脊液中IL-1相关的活性可促成原发性干燥综合征的疲劳。这表明激活的IL-1系统可能是与疲劳相关的生物学因素，未来可做更深入一步的研究。

3.1.3 Cryopyrin相关的周期综合征:在Cryopyrin相关周期综合征(CAPS)中，发病率较为罕见的一种疾病，IL-1β活性增加在该类疾病中起着非常重要作用。CAPS由三种自身炎性性疾病组成：家族性冷自身炎性综合征(FCAS)、Muckle-Wells综合征(MWS)和慢性婴儿神经性皮肤和关节综合征(CINCA)。这些综合征都是由编码cryopyrin的NLRP3基因突变引起的，这是一种负责炎性体激活的蛋白。FCAS中的不同刺激(例如低温)可导致这些患者产生冷冻蛋白，主要由IL-1β引起的全身性炎性反应[24]。FCAS，MWS和CINCA均以发热、头痛、荨麻疹和关节痛的间歇性发作为特征[25]。尽管这些症状发作期间通常存在，也显著影响患者整体生活质量，但有研究发现FCAS患者出现疲劳超过75%的人群[26]。

在几项研究中评估了阻断IL-1对疾病严重性和疲劳的影响。IL-1β抑制剂可用于治疗cryopyrin相关疲劳的周期性综合征[27]，还有研究评估了阻断IL-1对疾病严重程度和疲劳的影响。Koné-Paut等[28]评估了35例CAPS患者使用IL-1β抑制剂治疗的影响，治疗8周后，超过85%的患者已经没有出现疲劳症状。在该研究的第二部分中，患者被随机分配到IL-1β抑制剂或安慰剂，在随机接受安慰剂治疗的患者中，疲劳复发。另一项研究对7例儿科CAPS患者评估了IL-1β抑制剂对疲劳的影响，经过治疗后疲劳症状可明显缓解[29]。接受安慰剂治疗的患者症状有所复发，而接受IL-1β抑制剂的患者则没有疲劳。在所有描述研究中，疲劳的减少伴随着临床和生物学上较少的炎性活动。这些研究证明了IL-1对疲劳临床症状的影响，尤其是IL-1β因子被抑制时疲劳症状可快速改善。

3.1.4 结节病:是一种病因不明的炎性疾病，患者会在受累器官中形成肉芽肿。肺部感染最常见，年轻患者最常受到影响，症状通常在2～4年内消失。即使在临床症状缓解期，疲劳的患病率也相当高，这可能与心理困扰和健康状况降低有关。荷兰在一项纳入75例患有结节病的患者队列研究中，发现49%的患者被报告存在严重疲劳[30]，患者表现出与运动不耐受相关的疲劳，并且在休息时循环促炎细胞因子水平升高。该研究结果还发现结节病患者的身体疲劳、动机降低和总疲劳评分与运动前血浆IL-1β浓度之间有关联。Korenromp等[30]为了探讨结节病后疲劳患者中促炎细胞因子情况，研究了72名结节病患者中，测量全血IL-1α和IL-1β，2组间差异无统计学意义(P>0.05)。另一研究22名患有活动性结节病的患者，结果表明IL-1β浓度与患者的疲劳严重程度显着相关[31]。然而，在运动前使用免疫调节药物的患者中，循环前IL-1β的浓度与疲劳严重程度显着相关。因此，结节病患者的疲劳似乎是治疗的结果，而不是疾病本身。由于研究样本太小，无法得出明确的结论。IL-1抑制对结节病患者疲劳严重程度的影响尚未评估。

3.2 非炎性性疾病

3.2.1 糖尿病:大量研究已证实了IL-1β在1型糖尿病和2型糖尿病中作用，葡萄糖水平升高会给胰岛和胰岛素敏感性组织造成压力，从而通过核苷酸结合的低聚结构域样受体，富含亮氨酸的重复序列和含吡喃结构域的3(NLRP3)炎性小体导致IL-β水平升高。这种过度表达的IL-1β促进了糖尿病的发病，导致胰岛β细胞功能异常和凋亡，IL-1β选择性引起胰腺β细胞毒性，导致胰岛素分泌减少[32]。此外，IL-1β还可以直接抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌，并触发胰岛β细胞内在的线粒体凋亡途径。IL-1β拮抗剂(如阿那白滞素)可能具有能够在新诊断的1型糖尿病患者中减少胰岛炎性发生，但可能必须与T细胞靶向治疗相结合才能达到最大效果。在2型糖尿病患者中也评估了IL-1β拮抗剂对血糖调节的影响，用抗IL-1β抗体治疗糖尿病的受试者后，发现HbA1c%明显降低。同时还发现经过13周的治疗，患者需要较少的降低糖尿病药物来获得相同的血糖控制，2型糖尿病患者使用抗IL-1β抗体可建立类似对血糖控制阳性反应[33]。在人为干预的2型糖尿病小鼠中也证实，外周炎性与中枢机制失调之间有一定相互作用，糖尿病引起的脑免疫改变的机制尚不清楚，但糖尿病对IL-1β反调节有影响。1型和2型糖尿病患者均会感到疲劳，关于1型和2型糖尿病患者疲劳的文献报道较少，在一项纳入214例1型糖尿病患者研究中，发现40%的患者存在严重和持续性疲劳[34]。Cavelti-Weder等[35]评估了IL-1β抗体与安慰剂相比在2型糖尿病患者中的疗效，发现53%的患者报告有疲劳，并且与糖尿病持续时间密切相关。治疗1个月后，中剂量和大剂量治疗组的患者疲劳减轻，而低剂量和安慰剂组疲劳增加。这些证据表明使用抗IL-1β抗体药物可明显缓解2型糖尿病患者的疲劳，由此推断，IL-1可能在糖尿病引起疲劳感的过程中发挥着重要的作用。

3.2.2 癌症:在癌症中，疲劳是疾病所有阶段中最突出的症状之一，可导致严重的损伤和残疾。一项研究评估了接受积极治疗(n=2 177)或癌症存活(n=515)的乳腺癌、前列腺癌、结肠直肠癌和肺癌患者的疲劳患病率，45%和29%的患者出现中度和重度疲劳[36]，疲劳对患者日常功能的影响甚至大于恶心或癌症相关的疼痛。癌症治疗期间和治疗之后引起疲劳的确切机制尚不清楚，考虑可能机制是与促炎细胞因子有关，特别是TNF-α和IL-1β起重要作用[37]，可能原因一些抗肿瘤药物治疗期间可引发IL-1β释放。炎性因子释放与多种疾病有关，包括疲劳在内。除了在癌症治疗期间IL-1可能起作用外，它还可影响治疗后症状的持续存在，在1组晚期癌症患者和癌症幸存者中进行评估，结果发现IL-1Ra不仅与身体疲劳相关，而且与精神疲劳有关[1]。在患有一种实体瘤患者的研究中，也发现IL-1与疲劳之间的关系，该项研究评估了92例疲倦的睾丸癌幸存者，而诊断后中位11年的191例无疲劳的幸存者，病例组的IL-1Ra浓度明显高于对照组，IL-1Ra浓度升高与身体疲劳显着相关[2]。同样，在血液系统恶性肿瘤中，一项研究评估了54例急性髓样白血病或骨髓增生异常综合征患者的疲劳与IL-1和IL-1Ra之间的相关性，发现IL-1Ra浓度与疲劳严重程度相关，患者体内循环细胞因子的浓度高于健康对照组[21]。同样，在接受转移性大肠癌治疗的患者中，使用阻断IL-1α后患者的疲劳得到了显着改善[36]。因此，IL-1促炎性因子可能是肿瘤性系统疾病相关疲劳感产生的基础。

3.2.3 中风后疲劳:中风后疲劳是脑卒中患者的常见后遗症，具体病因尚不清楚，但是现有数据表明全身性炎性可能会影响疲劳的发生。脑卒中后25%～85%的人群可能出现疲劳，包括缺血性卒中和脑出血卒中[38]。IL-1促炎性细胞因子是缺血性损伤后脑血管炎性的关键调节剂，脑缺血后小胶质细胞、星形胶质细胞和内皮细胞均表达IL-1亚型IL-1α和IL-1β，可以认为主要是通过其两种亚型IL-1α和IL-1β在脑内皮中的发挥作用。Ormstad等[39]描述了卒中后疲劳与炎性因子之间的关系，中风后IL-1β浓度与6个月后的疲劳严重程度相关，在12和18个月后无相关性。在12个月时，发现急性期IL-1Ra与疲劳之间呈负相关(r=-0.38)，在6和18个月时不存在相关性。这些结果表明中风期间的急性炎性反应如IL-1β对慢性期疲劳的发生有影响。

IL-1作为下丘脑-垂体-肾上腺活性强有力的刺激因子，以升高促肾上腺皮质激素为特征，高皮质醇血症合并高细胞因子血症可导致中风后疲劳。IL-1β可作为预测缺血性脑卒中是否发生中风后疲劳的重要指标。Becker等[40]在一项对39名脑卒中患者的研究中，位于IL1RN启动子区域的SNP上存在C等位基因与卒中后疲劳的严重程度有关，结果表明编码基因的单个核苷酸多态性IL-1受体拮抗剂和编码Toll样的基因受体4(TLR4)与卒中后疲劳严重程度有关。且该区域存在C等位基因与较低的IL-1Ra浓度和较高浓度的循环IL-1β有关，这也表明免疫信号失调与中风后疲劳之间存在直接联系。在脑卒中患者高水平的炎性标志物与预后不良有关，使用IL-1受体拮抗剂后可降低急性缺血性卒中的外周炎性反应。同样在蛛网膜下腔出血患者中，使用IL-1受体拮抗剂可以减少血浆炎性标志物并且可能提高生存率。由此推断，促炎因子可能是导致中风后疲劳的主要原因，这些发现未来需要在更大的队列中进行验证，并且可以为减轻脑卒中后疲劳的可能干预措施提供有价值临床依据。

3.2.4 慢性疲劳综合征:慢性疲劳综合征是一种病因不明、发病机制不明的临床综合征，其特征是存在严重疲劳持续至少6个月，可伴随出现如头痛、喉咙痛、肌肉和关节疼痛等症状。慢性疲劳综合征可能的生物学机制包括炎性、下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴失调和自主神经系统激活等[41]。有研究发现IL-1α、IL-1β参与慢性疲劳综合征的相关研究[42]，慢性疲劳综合征患者中的IL-1α和IL-1β水平均高于健康者。Blundell等[43]最近发表了一篇关于慢性疲劳综合征中循环炎性细胞因子的系统综述，研究中测量了IL-1α水平，发现27%的患者浓度增加。Hornig等[44]在一项研究中确定了IL-1β与慢性疲劳综合征关系，发现25%浓度增加，该评价中还发现患病时间短的患者IL-1α、IL-1Ra和IL-1β浓度显着高于患病时间较长者。Russell等[45]一项研究中，区分不同疾病持续时间的患者，比较IL-1浓度没有发现差异，IL-1α似乎在最近患病的青少年患者中具有预测价值。Hardcastle等[46]根据病情严重进行比较，发现IL-1β在中度患者中显著升高，也发现IL-1在慢性疲劳综合征的升高通常伴随着在其他炎性细胞因子变化。最近的一项研究还发现IL-1β是慢性疲劳综合征患者运动后疲劳中最具辨别力的细胞因子[47]。在感染的急性期和持续症状的阶段也研究了与疲劳相关的IL-1β产生。发现IL-1β浓度与疲劳症状显着相关。但是，这种关系在持久阶段消失了。疲劳症状的持续存在表明其他最可能的中枢机制可能与急性感染后的持续疲劳有关。从上述文献中我们可得出结论，不同慢性疲劳综合征患者循环IL-1增加的证据存在差异，但慢性疲劳综合征发病机制可能存在促炎性的作用模式[44]。阐明IL-1在慢性疲劳综合征中的作用的一种可能方法可能是研究IL-1抑制剂对慢性疲劳综合征患者疲劳严重程度的影响。

近年来，IL-1在各种疾病中的作用也越来越受到重视。IL-1能够影响某些大脑区域从而导致疲劳发展的机制，IL-1细胞因子不仅在炎性和非炎性性等慢性疾病有关的疲劳发病机制中起作用，并且IL-1拮抗剂抗炎治疗后显示可减轻疲劳这些症状。在炎性疾病中，疲劳常常伴有急性发作，与其他引起疾病的疲劳相比，可能存在引起炎性性疾病疲劳的独特潜在机制，具体机制尚不清楚。同时，也发现在类风湿性关节炎和干燥综合征等疾病中，使用IL-1抑制剂可表现出对疲劳有效作用。此外，IL-1α或IL-1β特异性抑制也对疲劳严重程度产生积极影响。然而，有学者却得出了相反的结论，这可能是由于研究之间存在一定程度上的异质性。IL-1α和IL-1β是激活先天免疫导致疲劳的两种关键炎性因子，其发病机制有待进一步阐明。但是，目前临床上应用IL-1抑制剂改善疲劳症状取得了一定的疗效，其未来有可能成为各种疾病导致疲劳治疗的新靶点。关于未来的研究，我们希望这些研究将在更加可控的环境中进行，这将使得出结论和确定是否应将IL-1抑制剂应用于缓解疲劳，为临床研究疲劳提供一种新思路。