男性勃起功能障碍机制及中医药防治进展*

王启新，卢文吉，孟 慧，董健藤，刘一舟，李 春△，姜 勇，屠鹏飞△

(1. 北京中医药大学中药学院，北京 100029；2. 北京中医药大学中医学院，北京 100029；3. 北京大学药学院，北京 100191)

阴茎勃起功能障碍(ED)是常见的性功能障碍之一，具体表现为阴茎不能正常勃起或维持充足的时间[1]，属于中医学“阳痿”范畴，临床以肾阳虚证多见，为困扰全球男性的重要疾病之一。其作用机制复杂，涉及性心理反应、生理结构、神经内分泌和血管功能等多个方面。ED虽不会危及患者的生命，但会给患者带来心身痛苦，影响患者的自信心及生活质量，严重时会危及患者家庭稳定。

1 ED常见病因

男性ED的出现是一个复杂的生理和心理过程，引发原因多样，主要由以下几个方面导致。一是年龄因素。性行为主要由睾丸分泌的雄激素-睾酮(testosterone, T)诱发，随年龄增长逐渐下降，性欲较青年阶段明显减退，是影响ED的危险因素[2]；二是社会心理因素[3]。工作学习中脑力、体力活动过度或精神紧张，饮食、烟酒等生活习惯不良，婚姻生活不如意等因素，皆会影响中枢神经系统功能，引发内分泌失调进而性生理规律失常，最终导致ED；三是疾病因素。如贫血、睾丸炎、前列腺炎、糖尿病、高血压等引发ED[4]；四是药物因素[5]。抗精神病药物、降压药、激素类药等或使阴茎海绵体的静脉血液回流受阻，或干扰阴茎舒张及收缩的调节机制，导致阴茎异常勃起或引发ED。

2 ED的机制

2.1 T水平低下是ED的最重要病因之一

T由胆固醇经类固醇急性调节蛋白(StAR)介导从线粒体膜外转移至膜内，在细胞色素P450侧链裂解酶(P450scc/CYP11A1)的作用下转化为孕烯醇酮，经内质网中的3β-羟固醇脱氢酶(3β-HSD)转化为孕酮，孕酮在17α-羟化酶(CYP17/CYP17A1)的作用下转变成雄烯二酮，最终通过内质网上的17β-羟固醇脱氢酶(17β-HSD)转变成雄激素T[6]。

在T合成的整个过程中，StAR起主要限速作用。黄体生成素(LH)通过与睾丸间质细胞(LC)膜上的受体结合，与G蛋白偶联，激活腺苷酸环化酶(AC)，促使腺苷三磷酸(ATP)转变成环磷酸腺苷(cAMP)，激活cAMP特异性蛋白激酶A(PKA)。PKA进一步磷酸化，促进StAR的表达，进而促进T的合成[7]。

此外，T的合成主要受LC内氧化应激反应[8]与局部旁分泌因子内皮素-1(ET-1)水平[9]的调控，睾丸中ET-1由支持细胞(SC)产生后，通过旁分泌方式作用于LC促进T分泌。然而，当衰老、疾病等原因造成睾丸病变时，过量的ET-1通过与其受体(ETA/ETB)结合发生氧化应激反应，诱导活性氧(ROS)产生，引发线粒体及内质网损伤，激活蛋白激酶C(PKC)并减少cAMP的合成，导致T水平下降。过量的ROS又诱导ET-1表达形成恶性循环，致使氧自由基堆积，导致睾丸内氧化应激，从而造成睾丸损伤影响T生成。

下丘脑-垂体-性腺轴和细胞因子共同调控T的生成，正常的T水平对促进性器官发育以及维持第二性征具有重要意义[10]。T水平低下可诱发男性性腺功能减退症，使其出现不同程度的性功能下降，导致ED[11]。

2.2 阴茎海绵体信号通路是诱发ED的核心机制

阴茎勃起是由神经内分泌调节的阴茎动脉和海绵体一系列血液动力学变化的过程。阴茎海绵体内虽有多条信号通路，但主要分为阴茎海绵体平滑肌(PCSM)舒张和收缩两大类。

2.2.1 阴茎平滑肌舒张信号通路 目前发现介导PCSM舒张的信号通路众多，一氧化氮/环磷酸鸟苷(NO/cGMP)通路、cAMP通路通过作用于PCSM细胞离子通道介导PCSM舒张，在阴茎勃起过程中发挥主要调控作用。当阴茎接收性刺激时，副交感神经、非肾上腺素非胆碱能神经末梢和血管内皮细胞在一氧化氮合酶(NOS)的作用下释放NO，NO激活鸟苷酸环化酶(sGC)，使三磷酸鸟苷(GTP)转化成cGMP，激活cGMP特异性蛋白激酶G(PKG)，使细胞质内钙离子浓度降低，钾离子外流，PCSM松弛，最终阴茎血流量增加而诱发勃起行为[12]。一氧化碳(CO)、硫化氢(H2S)、二氧化硫(SO2)等气体信号分子主要通过与NO/cGMP通路的相互作用调控阴茎勃起。

cAMP通路与NO/cGMP通路相似。当血流中前列腺素E(PGE)、血管活性肠肽(VIP)和降钙素基因相关多肽(CGRP)等物质进入PCSM细胞，激活cAMP特异性蛋白激酶PKA，会产生与PKG相似的生理作用。

雄激素水平降低会下调阴茎海绵体中内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表达，并引发阴茎血管内皮细胞功能障碍，从而引起ED[13]。人体组织学研究证明，雄激素是维持阴茎正常勃起的关键因素，在雄激素受体(AR)及共激活因子的协同作用下，通过交叉激活机制增强VIP/cAMP/PKA信号通路的作用，介导PCSM的松弛，使低雄激素浓度时勃起功能得以维持[14]。

2.2.2 阴茎平滑肌收缩信号通路 参与PCSM收缩的外周递质包括ET-1、血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)等。其中ET-1在阴茎血管、海绵窦平滑肌收缩和维持阴茎疲软状态中起主要作用。目前发现，与PCSM收缩相关的信号通路主要有三条，即RhoA/Rho激酶(RhoA/ROCK)通路、蛋白激酶C/蛋白激酶C磷酸酶抑制蛋白17(PKC/CPI-17)通路和细胞外调节蛋白激酶1/2(ERK1/2)通路。

PCSM中有内源性ROCK表达，RhoA是GTP酶的家族成员之一。在分子水平，RhoA与ROCK均可下调eNOS[15]。在介导PCSM收缩的过程中，内皮细胞和海绵体神经末梢释放ET-1和AngⅡ等物质，使RhoA从细胞质转移到细胞膜，进而激活其下游信号分子ROCK1和ROCK2，ROCK在ATP的参与下促进PCSM细胞肌球蛋白轻链(MLC)磷酸化，抑制肌球蛋白轻链磷酸酶(MLCP)的去磷酸化过程，导致PCSM的收缩。

CPI-17是一种平滑肌特异的I型蛋白磷酸酶抑制蛋白，在收缩递质与平滑肌细胞膜上受体结合后激活PKC，作用于下游信号蛋白CPI-17。PKC/CPI-17通路与RhoA/ROCK通路协同作用，RhoA/ROCK系统通过磷酸化CPI-17，活化CPI-17，降低MLCP活性，从而实现血管平滑肌收缩[16]。

而ERK1/2信号通路在PCSM、内皮功能中起重要作用。ERK1/2是有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)的家族成员。MAPKK激酶(Raf)、MAPK激酶(MEK)及ERK1/2，通过级联反应产生磷酸化ERK1/2，激活钙离子通道，增加细胞内钙离子浓度。其次，磷酸化ERK1/2还可激活ET-1引起的PCSM收缩相关通路，抑制eNOS活性阻碍PCSM的舒张，继而导致ED的发生[17]。

雄激素替代治疗可以纠正被异常激活RhoA/ROCK途径，进而达到改善ED的效果[18]。Bernier等[19]研究发现，ERK1/2在对eNOS的调节中发挥负性调节因子的作用。毛俊彪等[20]和许陈祥等[21]验证了在老年大鼠和去势大鼠的PCSM中，血清T浓度与阴茎海绵体活性ERK1/2表达量呈负相关，从而减少对eNOS的抑制，增加阴茎海绵体中eNOS的表达，促进阴茎勃起。

近来研究证明，T不仅对维持阴茎勃起的生理基质具有重要的作用，还是引发ED的重要因素之一。T和阴茎海绵体内的各条信号传导通路间有着广泛的联系，形成调控PCSM舒缩的整体网络。

3 中药对ED的治疗作用

3.1 中医认为ED与“肾”关系密切

中医学称ED为阳痿，现存最早的中医文献《马王堆医书》已对阳痿有了初步认识。帛书《养生方》及竹简《天下至道谈》认为勃起“不大”“不坚”“不热”的病机为肌、筋、气三者不至，“三至乃入”是对阳痿病机的最早论述[22]。中医认为阳痿病因繁多，而“肾”与阳痿密切相关。如《景岳全书·阳痿》曰[23]：“凡男子阳痿不起，多由命门火衰，精气虚冷，或以七情劳倦，损伤生阳之气，多致此证；亦有湿热炽盛，以致宗筋弛缓，而为痿弱者。”正常性功能的产生与维持以肾气充沛为前提，由肾阴、肾阳的平衡运动共同完成[24]。

早在《黄帝内经》中就有关于肾气理论的阐述，自隋·巢元方的《诸病源候论》至清·韩善征的《阳痿论》，对阳痿的论治也多从温肾壮阳入手，作为ED从肾论治的理论依据。采用具有温补肾阳作用的中药治疗ED，是中医的常用之法。现代药理学研究证实，传统的温补肾阳中药可通过中枢神经系统、内分泌系统和抗应激等方面的作用，改善“阳虚”动物模型的性能力，显示其壮阳药理效应。

3.2 中药对睾丸生成T的调控机制

雄激素在人类性功能内分泌调节机制中发挥着重要作用，可提高性中枢的兴奋性，使一定的性刺激更容易诱发性冲动，维持男性正常勃起功能。以“肾藏精”为基本理论，运用传统温补肾阳中药促进内源性T的合成，治疗T缺乏引起的ED具有较好的疗效。

肉苁蓉是补肾壮阳的首选药物之一，通过调节HPGA功能，促进体内相关递质和激素的释放，改善阳虚动物的睾丸病理状态[25]，提高雄性大鼠LC中T合成路径的关键酶CYP11A1和CYP17A1的蛋白表达水平，提高性能力[26]。淫羊藿温补肾阳，蒋淑君等[27]利用淫羊藿总黄酮治疗肾阳虚大鼠，发现淫羊藿总黄酮可改善HPGA功能紊乱。杜仲及菟丝子[28]可改善苯甲酸雌二醇致肾阳虚大鼠模型的睾丸、精囊腺系数，提高精浆果糖含量，不同程度改善肾阳虚大鼠HPGA功能，升高血清T水平。此外，杜仲皮质提取物通过结合AR和弱激活AR反式激活功能，以剂量依赖的方式显示出其雄激素活性[29]。刺蒺藜中的原薯蓣皂苷由于其特殊的甾体结构，具有雄激素模拟作用，可以结合并激活AR[30]。

3.3 中药对阴茎海绵体信号传导通路的调控作用

目前治疗ED的主要途径是通过NO/cGMP信号通路活化NOS，抑制5型磷酸二酯酶(PDE5)，使cGMP降解为一磷酸鸟苷(GMP)，使PCSM中NO含量增加诱发勃起。

淫羊藿苷可显著增加去势大鼠阴茎海绵体内压(ICP)、PCSM含量、阴茎海绵体组织神经型一氧化氮合酶(nNOS)与诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的信使核糖核酸(mRNA)和蛋白表达[31]，提高eNOS活性，促进动脉内皮细胞和动脉内皮细胞-表皮生长因子受体细胞eNOS的表达，提高NOS的活性[32]，选择性抑制PDE5[33]。同时可以抑制自发性高血压大鼠阴茎海绵体组织内RhoA/ROCK的表达及活性，降低ROCK2的表达，进而减弱平滑肌的收缩作用，改善阴茎勃起功能[34]。

人参皂苷可通过激活eNOS释放NO，提高大鼠阴茎海绵体组织NO含量抑制细胞凋亡，改善异常的血管内皮功能，并且具有抗氧化应激和器官保护作用，诱导PCSM松弛[35]，同时人参皂苷Rg1可抑制PDE5活性，从而阻断cGMP水解，提高cGMP水平[36]。

此外，三七总皂苷[37]通过激活NOS引起PCSM舒张，通过NO/cGMP信号通路改善糖尿病大鼠阴茎海绵体内皮功能，提高其勃起能力；杜仲[38]能促进糖尿病大鼠阴茎海绵体组织中nNOS的表达，同时还具有保护阴茎海绵体组织结构的作用。蛇床子素[39]可通过促进内皮细胞释放NO，抑制PDE阻断cGMP水解，使海绵体组织cGMP积累，PCSM松弛。银杏叶提取物[40]可通过直接激活eNOS释放NO，而不是作用于cGMP使PCSM舒张。

目前对治疗ED的单味中药作用机制研究主要集中在介导PCSM舒张的NO/cGMP通路及介导PCSM收缩的RhoA/ROCK通路2个方面。单味中药治疗ED已从临床经验研究向分子机制研究过渡，并逐渐积累了越来越多的基础研究成果，增加了中药在ED治疗领域中应用的医学证据和说服力，并有希望开发出疗效确切、副作用少的治疗ED新药。

4 展望

ED是目前最常见的男性性功能障碍之一，是复杂多因素相互作用的结果，年龄增长、血管性病变、糖尿病、肥胖、药物副作用等均可引起或加重男性ED。

目前治疗ED的一线药物是PDE5抑制剂(PDE5I)，但易产生恶心、头痛、面部潮红、胃部不适、视力异常等副作用，长期服用易产生依赖性。临床治疗结果显示，低T水平患者在使用PDE5I后勃起功能得到改善，但仍有部分人群未见明显作用[41]，说明除PDE-5发挥作用的NO/cGMP通路以外，其他信号通路也在低T水平所致的ED中发挥着重要作用。

中医治疗ED有着悠久的历史，但主要是临床经验总结，缺乏客观化依据。近年来，许多学者从分子生物学层次证实中药确有治疗ED的疗效，部分中药能通过对雄激素合成及阴茎勃起舒张与收缩信号通路的调控，从分子生物学机制的多个环节发挥作用。因此有理由期待在不久的将来，研究者们能在这些实验研究基础上，研发出具有自主知识产权、疗效确切、副作用少、经济实惠的治疗ED的新药。中医药工作者应该在继承中医药传统理论的基础上，结合现代先进科学技术深入研究ED发病机制，重视临床研究与动物实验相结合，充分挖掘与利用中医药的独特优势，使中医药治疗ED的水平更进一层。