聚乳酸的合成及其微球制备研究新进展*

马喜峰

（陕西国防工业职业技术学院，陕西 西安 710302）

聚乳酸（Polylactic acid，PLA）是以乳酸聚合而生成，因其具有良好的生物相容性、可降解性等优良的性能[1]，自被发现以来一直受到国内外的广泛关注。PLA 的最初原料是植物淀粉，不仅在生产过程中不会产生污染，使用后还可被彻底分解为CO2和H2O 而被大自然吸收和利用。PLA 表现出的良好性能，是其他产品不能替代的，被人们公认为是一种新型的、绿色环保的高分子材料。由于PLA 具有可生物降解性，可以将PLA 与特定的药物混合后制成微粒，当微粒到达作用部位后，随着PLA 的缓慢分解（产物为CO2和H2O），药物在相应的作用部位也逐渐被释放出来，治疗指数得到提高[2-5]。此项研究在临床应用中具有广阔的前景。

1 PLA 的合成

目前，PLA 的合成主要有直接法和间接法[6-8]。PLA 的直接聚合法（Irect polycondensation，即 PC）是将乳酸（LA）分子不断脱去羧基（-COOH）和羟基（-OH）聚合而成PLA 的方法。间接聚合法（Ring opening polymerization，即 ROP），是先让乳酸单体脱水生成丙交酯（Lactide），再由Lactide 开环后发生聚合，最后合成高分子量的PLA[9]。

直接聚合法是在一定反应条件下（一般不使用催化剂），使D，L-LA 直接脱水缩合而得到PLA[6]。直接聚合法工艺流程简单、处理成本不高，缺点是合成的产物相对分子质量不高，强度低且易分解。原因主要有 3 点[6]：（1）理论上可以通过 D，L-LA 的不断缩水聚合而生成高分子量的PLA。然而，商品化聚酯单体的羟基和羧基大多位于空间位阻较小的苯环或一级反应中，但是乳酸不是一级的，很难不断缩水形成分子量高的产物。（2）乳酸中的羟基和羧基随着反应的进行而持续不断的缩水，体系中聚合物的分子量一直在增加，粘度也持续增加，再缩合而生成的水将很难从体系中脱去，影响了反应的继续进行。（3）由于反应是在高温低压时完成的，在此条件下，后期产出的较大分子量的PLA 很容易发生分解，成为低分子量的PLA。

目前，国内外合成高分子量的PLA，仍然集中在使用间接法（即开环聚合法）[6，10-11]。这种方法不仅可以得到高分子量的PLA，合成反应的速率也快，同时还具有很好的可控性。但是由于该法需要用到特殊的设备除去未反应的Lactide 杂质，工艺流程较长，使得成本升高，进而限制了PLA 的大规模批量化生产。

2 PLA 微球的制备

目前，人们制备PLA 微球主要通过以下几种方法，溶剂挥发法、喷雾干燥法、界面沉积法、超临界流体法、高压电喷射法[12-15]。

2.1 溶剂挥发法

溶剂挥发法 用有机溶剂（通常为丙酮、二氯甲烷或者乙酸乙酯）将PLA 溶解，然后把其他物质分散在其中，再加入吐温-80 和明胶，通过机械搅拌或超声乳化的方式制成乳液，随后将有机溶剂蒸发掉，经后续处理得微球。

宋英[16]将六（p-羟甲基苯氧基）环三磷腈与Lactide 混合，110℃下，Sn（Oct）2为催化剂，反应 24h，制得PLA 共聚物。随后以溶剂挥发法，用布洛芬作模型药物，得到了外表光滑的微球。结果表明，包封率最高可达81.40%，并能实现药物在体外释放量减少，在体内平稳、持续的释放。

温荣政[17]用二氯甲烷和丙酮溶解药物，加入到1%的聚乙烯醇（PVA）中，1000r·min-1下乳化 40min,随后转移至水中，800r·min-1下搅拌 4～5h 挥发溶剂，药品液滴固化、沉淀，得微球。结果表明，产物的粒径分布均一，对药物有较高的包封率，可缓慢地将药物释放出来。

溶剂挥发法 目前，最成熟的PLA 微球的制备方法，要得到良好的PLA 载药微球，需要控制好PLA 的浓度、有机溶剂的选择、扩散速度、聚合物组成和粘度、搅拌速率和反应时间等。该法的缺点是需要消耗大量的有机溶剂，微球中有结晶的药物容易引起表面裂缝[5]。

2.2 喷雾干燥法

喷雾干燥法 先使药物溶入到PLA 的有机溶液中，然后把液滴喷入热空气中，这时液滴迅速收缩而去除了溶剂，干燥成粉末而制定微粒。

施敏[18]以 PLA 与乙基纤维素（EC）2∶1，基材浓度3%,投料比1∶2，喷雾干燥温度为20℃，制得载药微球，包封率较高，释药率高达90%，匀速释药时间约20h。

张丽梅等[19]制备了异烟肼（IN）微粉颗粒，然后将IN 分散于二氯甲烷（CH2Cl2）溶液中制得混悬液，60℃下喷雾干燥，制得缓释微球（IN-PLA-MS）。结果表明，微球无明显突释，在大鼠体内释药可持续4周。

喷雾干燥法适宜于大规模连续化生产，优点是操作迅速，生产效率高，操作人员少。缺点是耗损了大量的有机溶剂和热能，且制得的微球半径较大。

2.3 界面沉积法

界面沉积法 近年来才发展起来，是一种制备纳米级微球的新方法。这种方法是将药物以粉末或液滴状的形式分散于含有PLA 的溶液中形成凝聚核，再向其中加入絮凝剂降低PLA 的溶解度，PLA溶解度降低后析出并粘附在载有药物的凝聚核上，最后进行过滤等后处理制得球形微粒。

杜洪建等[20]以相分离法，用牛血清白蛋白（BSA）作模型药物, 在pH 值为1.0 时沉淀载体Eu-dragit（甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物）L30D-55，当BSA与EudragitL30D-55 的比例为1∶100 时为最佳条件，制得微球。结果表明，微球的包封率可以达到100.2%,载药量达4.9%，能达到肠溶效果。

Carrasguillo 等[21]将PLA 溶于CH2Cl2（质量分数为10%），向其中加入药物牛血清白蛋白（BAS），再加入絮凝剂[（CH3）2SiO]n，经过搅拌等后处理得牛血清白蛋白（BAS）微球。所得微球表面圆滑，成球性好。

相分离法工艺简单，包封率高，也能制取粒径小的微球。该法需要使用大量的絮凝剂，凝聚反应的条件控制难，可供使用的絮凝剂较少及产品中易含其它杂质等缺点限制了该法的应用。

2.4 超临界流体分散法

超临界流体分散法（SEDS） 同界面沉积法一样，也是一种新兴的纳米微粒制备方法。此法是先将PLA 溶于CH2Cl2中，再将其高速通入含有液体CO2的高压制粒釜中，超临界CO2和溶液高速混合，并将溶液中的溶剂溶解，溶液与CO2之间的快速传质使得体系中溶质很快达到过饱和状态，溶质微粒析出并沉淀，从而制得微粒。

陈岚等[22]采用SEDS 法，制备了L- 聚乳酸（PLLA）微粒，探讨了浓度、温度、压力对生成微粒的直径、形态和粒径分布的影响。结果表明，压力升高粒径变小；温度对粒径几乎无影响；高压低温下可制备出理想尺寸的微球颗粒。

2.5 高压电喷射法

高压电喷射法 将分散有药物和PLA 的溶液高速喷出，在电场力的作用下，PLA 溶液克服黏滞和表面张力，呈一定粒径的液滴并垂直滴入到接收容器中，经沉析固化形成聚乳酸微球。

杨月梅[23]采用高压电喷射法，在10kV，推进速度 50mm·h-1，针头内径为0.24mm，接收距离40mm下制得了替加氟和甲氨蝶呤载药微球。结果表明，微球具有缓释效果，并以稳定的形式释放完全。

3 结语

PLA 直接合成法不能得到高分子量的聚合物，而开环聚合法工艺较长，操作复杂，也限制了PLA大规模的批量生产。相信在不久的将来，随着研究的不断深入，直接法和间接法中存在的问题和不足终将会迎刃而解。PLA 载药微球在生物医药领域有着广泛的需求，但是仍然存在着诸多的问题，为此需要对微球进行改性，优化开展新的PLA 载药微球制备路线和工艺，生产出高载药率、包封率、粒径形态良好的PLA 载药微球，使微球的各方面性能满足需求，将是人们研究的方向。随着微球制备技术和PLA改性技术的不断发展，PLA 载药微球必将在生物医药等领域拥有更加广阔的空间。