T-2毒素毒性作用研究进展

向 彪,陈长福,王 迎,范瑞祺,代重山,汤树生

(1. 中国农业大学动物医学院,北京海淀100193 ； 2. 福建省龙岩市动物疫病预防控制中心,福建龙岩364000)

T-2毒素是由镰刀菌产生的一种单端孢霉烯类真菌毒素，通常存在于植物来源的各种食品中，可通过多种途径被迅速吸收，引起全身毒性。T-2毒素可随着食物链传递给人类，严重威胁人和动物的健康，因此关于其毒理学研究备受关注。T-2毒素是一种倍半萜烯类化合物，这种化合物含有的环氧键和双键被认为是其产生毒性的关键基团，其毒性作用主要机制是抑制蛋白质合成和对细胞产生氧化损伤，从而对消化、神经、免疫、生殖系统等产生不同程度的影响。本文将着重介绍T-2毒素的多种毒性作用。

T-2毒素是单端孢菌毒素真菌毒素中最常见的一种。一般的单端孢霉烯真菌毒素易通过各种方式被吸收，包括局部接触、口服和吸入等途径。T-2毒素的特别之处是可被迅速吸收并分布在生物体内，却不会在特定器官累积，因此可以通过任何暴露途径造成全身毒性[1]。T-2毒素的毒性和有害作用因许多因素而异，例如接触途径，暴露时间和数量，染毒剂量，动物的年龄、性别和整体健康状况以及其他真菌毒素的影响[2]。

1 急性毒性

现有的文献报道了不同染毒途径下T-2毒素对不同种属动物的急性毒性研究。大鼠的急性毒性试验表明，肌肉注射的LD50为0.85 mg/(kg·bw)。当以2.0 mg/(kg·bw)剂量T-2毒素经口染毒雄性大鼠后，其脑内色氨酸及血清素的浓度升高，随之引起多巴胺升高以及3,4-二羟基苯乙酸水平下降；而肾上腺素水平下降和肾上腺多巴胺浓度增加，说明动物出现的食欲下降与T-2毒素诱导的大脑中吲哚胺水平升高相关[3]。大鼠暴露于更高剂量3.0～5.0 mg/(kg·bw)T-2毒素后，动物体内出现淋巴细胞减少、网状细胞增多的现象，且碱性磷酸酯酶和天冬氨酸氨基转移酶也发生变化，而损伤最为严重的是胸腺和淋巴结。小鼠皮下和腹腔注射T-2毒素的LD50分别为1.57 mg/(kg·bw)和5.2 mg/(kg·bw)。小鼠胚胎暴露于0.5～1 ng/mL T-2毒素后，胚泡发育减慢，胚泡数量降低，染色质损伤增加[4]。家兔肌肉注射T-2毒素的LD50为1.10 mg/(kg·bw)。经口染毒不同剂量T-2毒素1～15 mg/(kg·bw)后，家兔消化道、骨髓和淋巴细胞发生了明显的病理学变化，而亚急性毒性则出现卡他性胃炎并表现为胃壁炎症、肾上腺皮质肥大和消瘦[5]。另有研究表明，T-2毒素混合饲料后染毒产蛋鸡的LD50为6.27 mg/(kg·bw)[6]。

2 慢性毒性

长期接触低剂量T-2毒素后，猪、鸡、牛等畜禽主要表现为呕吐、拒食、生长迟缓、体重下降甚至死亡[7-9]。T-2毒素对动物具有明显的慢性毒性作用，其特征包括白细胞减少，骨髓和淋巴组织坏死、溶解，淋巴细胞严重缺乏等。雌性大鼠慢性毒性表现包括小脑酪氨酸和血清素水平升高，皮质色氨酸浓度亦有所升高。与急性毒性表现不同，家兔的相关慢性毒性表现为消瘦、淋巴组织坏死以及亚急性卡他性胃炎[10]。鸡长期摄入被T-2毒素污染的饲料，会出现体重减轻、产蛋量和孵化率下降，血清总蛋白和胆固醇水平亦显著下降，乳酸脱氢酶和尿酸水平上升[11-12]。皮肤、羽毛状态也发生变化。而在白色北京鸭的研究中，随着T-2毒素剂量的增加，其饲养增重水平明显受阻。长期低剂量摄入T-2毒素还会提高BALB/c小鼠患乳腺癌的风险。

3 神经毒性

T-2毒素是一种双亲分子，可进入细胞双层膜中，通过产生自由基诱导脂质过氧化进而破坏细胞膜，引起细胞损伤。因此，富含脂质的神经组织被认为是T-2毒素的主要靶器官之一。受孕小鼠暴露于3 mg/(kg·bw)剂量的 T-2毒素可致其中枢神经细胞出现细胞凋亡。Sehata等通过脑微阵列研究表明，T-2毒素诱导的脑部基因表达变化与细胞凋亡、脂质代谢、药物代谢酶和氧化应激有关。也有文献报道T-2毒素能够提高神经递质5-羟色胺的浓度，兴奋5-羟色胺神经元[13]。Watson等研究者发现,T-2毒素能够引起脑膜出血和神经紊乱。T-2毒素会诱导大脑产生氧化应激，改变小鼠血脑屏障通透性，穿过血脑屏障进入脑部。另外有研究发现，星形胶质细胞对T-2毒素非常敏感。低浓度、短时间孵育即可诱导原代星形胶质细胞发生凋亡。近期研究表明，T-2毒素对小鼠神经母细胞瘤2a(N2a)细胞的神经毒性具有剂量和时间依赖性，其毒性与氧化应激，线粒体功能障碍和细胞凋亡有关[14]。

4 生殖和发育毒性

T-2毒素容易通过胎盘分布到胎鼠组织，导致胎儿脑损伤、骨骼畸形、体液免疫抑制、肝淋巴细胞和胸腺细胞减少、胸腺萎缩甚至胎儿和胚胎死亡。用单次口服2 mg/(kg·bw)剂量的T-2毒素处理怀孕大鼠，在第13天检查到母体毒性，孕鼠的淋巴、肝脏、造血和胃肠组织中出现细胞凋亡。小部分孕鼠出现胎盘出血和滋养层细胞凋亡[15-17]。Ishigami等人发现3 mg/(kg·bw)的T-2毒素可以诱导胎鼠中枢神经和骨骼系统细胞凋亡，表明T-2毒素对胎儿组织细胞的直接毒性作用[18]。

T-2毒素具有母体和胚胎毒性，且母体毒性可继而导致胎儿畸形和发育缺陷[19]。也有研究表明，T-2毒素可影响雄性小鼠精液质量，随着染毒剂量升高精子畸形率显著增加，顶体完整率则显著降低[20]，表明T-2毒素对雄性小鼠精液有明显毒性作用。

5 消化系统毒性

T-2毒素可导致猪的胃部病变，伴有充血和出血并且在峡部和颈部区域细胞发生坏死。在十二指肠、空肠、回肠、盲肠和结肠中观察到黏膜下水肿和隐窝上皮细胞坏死，其中结肠病变最严重。在肠隐窝细胞、固有层淋巴样细胞和回肠Peyer氏斑中均出现凋亡小体，表明细胞凋亡是T-2毒素诱导肠道病变的主要作用机制。T-2毒素还可以导致口腔溃疡以及口腔黏膜坏死，有研究报道，在舌和上颚上发现灰白色膜样物[21]。此外，T-2毒素具有明显的肝脏毒性，如抑制肝细胞蛋白质合成、诱导肝细胞凋亡、降低代谢酶活性、诱导肝脏脂质过氧化以及增强谷胱甘肽还原酶活性[22]。

6 免疫系统毒性

T-2毒素会增加机体对传染性和自身免疫性疾病以及癌症的易感性[23]。研究表明，急性剂量的T-2毒素可以通过抑制Th1和Th2反应而影响先天免疫系统和适应性免疫系统[24]。在高剂量T-2毒素作用下，骨髓、淋巴结、胸腺和脾脏等免疫组织和器官均发生病变[25-26]。B淋巴细胞是体液免疫反应的主要效应细胞，有研究证实，T-2毒素可诱导B淋巴细胞及其前体凋亡，使其数量显著减少[27]。

7 血液系统毒性

最早关于T-2毒素血液系统毒性的发现是在二战时期，一些人因为食用被T-2毒素污染的食物而导致食物中毒性白细胞缺乏症(ATA)。T-2毒素可引起血细胞凋亡、骨髓坏死、血小板和白细胞减少、伤口凝血能力减弱、抗感染能力减弱，严重时可导致败血病。T-2毒素主要通过作用于骨髓而导致血液系统造血功能受损，并且可以通过调节磷脂代谢(如促进磷脂酶水解血小板膜磷脂)来抑制血小板的聚集作用。另外，T-2毒素还可以抑制凝血因子Ⅶ活性，并且依赖凝血酶原的纤维蛋白原活化过程导致家禽产生凝血病。

8 其他毒性

T-2毒素可引起软骨细胞损伤，如超微结构的改变，DNA、RNA 和蛋白质合成受阻。王丽华通过观察低剂量T-2毒素对大鼠体外培养软骨细胞 DNA 损伤情况，研究大骨节病等T-2毒素中毒疾病的发病机制。结果表明：不同浓度的T-2毒素均可引起软骨细胞凋亡，且在一定范围内呈剂量效应关系，并和作用时间有一定关系[28]。另外有研究表明，T-2毒素可抑制聚糖的合成，诱导骨细胞聚集蛋白聚糖降解[29]。

Agrawal等通过将瑞士白化小鼠局部暴露于T-2毒素，发现动物皮肤出现氧化应激，其中活性氧生成增加，脂质过氧化和中性粒细胞介导的过氧化物酶活性增加。组织学发生改变如空泡形成，基底角质形成，细胞膨胀及真皮炎性细胞浸润[30]。

9 小结

综上所述，T-2毒素毒性较大并且具有多种毒性作用。关于T-2毒素的毒性作用的研究已经取得了一定进展，但是关于其毒性机制的研究还需深入，并且有效的防控及治疗方法仍有待建立。