直接抗病毒药物治疗丙型肝炎合并透析患者的临床应用

梁文焰，马爱霞

与肾功能正常的患者相比，维持性血液透析患者感染丙型肝炎病毒（HCV）的风险极大增加，同时还会导致肝细胞癌及肝硬化的发病率明显升高［1］。透析预后与实践模式研究（Dialysis Outcomes and Practice Pattern Study，DOPPS）显示，透析患者抗HCV阳性率约为7.5%（n=5 762）。同时，该研究还表明HCV感染将对透析患者的生存质量产生极大影响：抗HCV阳性/抗HCV阴性患者对于全因死亡及肝相关死亡的相对危险度分别为 1.12〔95%CI（1.05，1.20）〕和 5.90〔95%CI（3.67，9.50）〕［2］。

研究表明，聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）联用利巴韦林（RBV）治疗正在进行血液透析患者的持续病毒学应答率（SVR）仅为42%［3］。对于透析患者而言，常由于干扰素及RBV的不良反应而过早地停止治疗。近年来直接抗病毒药物（DAAs）的出现提高了丙型肝炎治疗的疗效及安全性，治愈率可达到90%以上［4］。

DAAs根据作用部位可分为非结构蛋白NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A复制复合物蛋白抑制剂以及NS5B聚合酶抑制剂3大类。特拉匹韦（TVR）和波普瑞韦（BOC）是最早用于治疗丙型肝炎的NS3/4A蛋白酶抑制剂，由于其疗效差、不良反应大，且需要同时联用PEG-IFN及RBV，已于2014年在美国下市。目前新一代的NS3/4A抑制剂有阿舒瑞韦（ASV）、西美瑞韦（SMV）、帕利瑞韦（PTV）、格卡瑞韦（GLE）及格拉瑞韦（GZR）。较TVR和BOC而言，其疗效更高且不良反应轻微，药物间的相互作用也更少；较为重要的NS5A复制复合物蛋白抑制剂有雷迪帕韦（LDV）、维帕他韦（VEL）、奥比他韦（OBV）、达拉他韦（DCV）、艾尔巴韦（EBR）及哌仑他韦（PIB）。这一类药物通常抗病毒谱覆盖基因1～6型HCV，并在疗效上与其他DAAs具有协同作用［5］。目前在市场上通常是固定剂量组合，如LDV/索磷布韦（SOF）（90 mg/400 mg）、GZR/EBR（100 mg/50 mg）及格卡瑞韦/哌仑他韦（G/P）（100 mg/40 mg）等；目前临床应用的NS5B聚合酶抑制剂分为核苷类及非核苷类2种，我国上市的核苷类NS5B聚合酶抑制剂为SOF，非核苷类NS5B聚合酶抑制剂为达塞布韦（DAS），通常单独使用或与NS5A复制复合物蛋白抑制剂联合使用。

关于DAAs治疗丙型肝炎合并透析患者的疗效及安全性得到了大量研究证据的支持，随着DAAs的广泛应用及临床资料的积累，丙型肝炎合并透析患者使用DAAs治疗不仅较为安全有效，还能提高患者的生存质量。因此，本文通过对国内外已发表的DAAs应用于丙型肝炎合并透析患者疗效及安全性的文献进行综述，以期为临床决策提供参考。

1 OBV/PTV/利托那韦（ritonavir，r）±DAS方案在丙型肝炎合并透析患者中的应用（3D疗法）

美国食品药品监督管理局（FDA）批准了2种DAAs联合疗法治疗丙型肝炎合并4～5期慢性肾脏病（CKD）患者。3D疗法便是其中一种。Viekira Pak是HCV NS5A复制复合物蛋白抑制剂OBV与NS3/4A蛋白酶抑制剂PTV及药动学增强剂r共同配制的复方片剂，外加非核苷类NS5B聚合酶抑制剂DAS片剂的组合包装，主要用于治疗基因1型HCV。美国的一项Ⅲ期临床试验结果表明，Viekira Pak治疗基因1a型和1b型HCV停药后12周的持续病毒学应答（SVR12）率可分别达到96%和100%［6-7］。不联用DAS方案则专门用于基因4型HCV的治疗，有研究表明OBV/PTV/r方案联用或不联用RBV的SVR12率可达到91%以上，甚至达到100%［8］。

DAAs应用于丙型肝炎合并透析患者治疗方面已积累了大量证据资料，对于无肝硬化合并透析患者，一项名为RUBY-Ⅰ［9］的单臂、多中心研究调查了3D疗法用于20例基因1型初治、无肝硬化合并4～5期CKD患者的疗效与安全性，其中70%为透析患者；基因1a型患者（n=13）同时联用RBV，基因1b型患者（n=7）则不联用，结果显示患者的SVR12率为90%，不良事件（AE）以轻到中度为主，无患者因为AE而停止治疗。此外，联用RBV者AE发生率（100%）高于不联用RBV者（86%）。4例患者（20%）出现了严重不良事件（SAE），但均与治疗无关。9例患者停用了RBV，其中4例需要采用红细胞生成素进行治疗，无患者需要输血；一项基于美国小样本患者队列的RUBY-Ⅱ研究［10］对OBV/PTV/r±DAS方案的临床疗效进行了探讨，研究共纳入初治、无肝硬化丙型肝炎合并4～5期CKD患者18例，结果显示患者的SVR12率为94.4%，出现最多的AE（＞20%）为无力及腹泻。

对于伴有肝硬化的丙型肝炎合并透析患者，3D疗法同样也显示了较好的疗效及安全性。LAWITZ等［10］对20例肝硬化患者进行了研究，结果显示3D疗法联用RBV组的SVR12率为89%，不联用RBV组的SVR12率为100%。联用RBV组的AE发生率高于不联用RBV组，是否贫血是两组最显著的差异。一项来自西班牙的多中心研究纳入了46例合并4～5期CKD患者（82.4%为Child-Pugh A级），其中34例为透析患者，21例患者联用RBV进行治疗，结果显示，只有2例患者由于SAE而停止治疗，但均与药物无关，其余的44例患者均获得了 SVR12［11］。PONZIANI等［12］完成的最新研究中纳入了10例HCV合并透析患者（70%为Child-Pugh A级），研究结果显示，SVR12为100%，80%的患者均出现了至少1次AE，1例患者出现了中度肝功能失代偿。

上述研究结果均显示了3D疗法治疗丙型肝炎合并透析患者具有良好的疗效及安全性，但对于贫血与联用RBV之间的关系，仍需要开展更多的研究进行探讨。

2 DCV/ASV方案在丙型肝炎合并透析患者中的应用

DCV/ASV方案覆盖了NS3/4A及NS5A位点，相关实验表明对于基因1、4、5、6型HCV均有抑制作用［13-14］，但当前临床仅被批准应用于基因1b型Child-Pugh A级患者，疗程为24周。除一项研究为韩国［15］外，DAAs组合DCV/ASV的疗效及安全性仅在日本患者中进行了评估。

SUDA等［16］对21例血液透析患者进行了治疗和评估，包括4例代偿期肝硬化患者，结果显示95%的患者获得了SVR12，1例患者复发，1例患者因丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高和血小板计数下降停止治疗，但该患者在停止治疗后ALT水平和血小板计数很快恢复，并且实现了SVR12。AE发生率为67%，常见的有贫血、鼻咽炎及ALT升高，1例患者在治疗结束时检测出肝癌。TOYODA等［17］也评估了24周DCV/ASV方案应用于28例透析患者的疗效及安全性，并与56例肾功能正常的倾向得分匹配患者进行对比。结果显示，透析患者血清中HCV RNA消失明显早于肾功能正常者（P=0.001 7），两组的SVR12率分别为100.0%和94.6%，且均无SAE发生。KAWAKAMI等［18］对18例透析患者和54例肾功能正常的基因1b型患者应用DCV/ASV治疗24周的疗效及安全性进行研究，96.2%的肾功能正常组患者和100%的透析患者获得了SVR12，治疗过程中出现1例SAE，但与药物无关。SUDA等［19］在全国范围内开展了一项回顾性研究探讨24周DCV/ASV治疗基因1型透析患者的疗效及安全性，其中39例患者有晚期肝纤维化，13例患者基线存在NS5A-Y93H变异，12例患者有肝癌病史，95.9%的患者实现了SVR12，4例患者因AE停止治疗，包括血清ALT水平升高（n=2），皮疹（n=1）和肝癌（n=1）。MIYAZAKI等［20］对10例透析患者采用DCV/ASV方案治疗，治疗结束后12周患者均实现了SVR12，没有患者由于AE而停止治疗。一项样本量为23例的单臂临床试验研究证实，DCV/ASV方案用于基因1b型透析患者的SVR12率为91.3%，3例患者ALT水平升高但最终都实现了SVR12，仅1例患者由于感染性心内膜炎和脑梗死而停止治疗［21］。

由于目前开展的研究多数为日本人群，而日本人群HCV大多为基因1b型，且白介素（IL）28B等位基因以C/C型为主，通常对HCV治疗表现出良好的应答率，因此仍有待开展大样本、多中心的临床研究进行验证。

3 GZR/EBR方案在丙型肝炎合并透析患者中的应用

GZR/EBR固定剂量组合方案是美国FDA批准用于治疗丙型肝炎合并4～5期CKD患者的方案之一（2016年1月）［22］。该方案的疗效及安全性在一项多中心、双盲、Ⅲ期临床试验（C-SURFER）中得到了证实。ROTH等［23］将224例基因1型患者（76%为透析患者）随机分为立即治疗组（n=111）和迟延治疗组（n=113），分别采用GZR/EBR和安慰剂进行为期12周的治疗。同时另一组没有进行随机化的小组（n=11）接受相同的治疗并进行药动学检测。研究结果显示，122例接受GZR/EBR治疗的患者中99%获得了SVR12，两组间AE及SAE发生率无差异（76%与84%、14.4%与16.8%），无一例SAE与药物相关。此外，两组肾脏相关AE发生率均无差异，血清肌酐及估算肾小球滤过率（eGFR）均无明显变化。

除此以外，另有多项研究证实了GZR/EBR方案用于丙型肝炎合并透析患者的疗效及安全性。ALRIC等［24］开展的一项多中心观察性研究共入组93例患者，结果显示2例患者发生病毒学突破，1例患者在治疗结束后复发，SVR12率为96.7%，绝大多数AE较轻微。FLAMM等［25］探究GZR/EBR方案用于131例丙型肝炎合并4～5期CKD患者的疗效的队列研究，其中56.5%为透析患者，结果显示99%的患者实现了SVR12。ATSUKAWA 等［26］对日本 37例丙型肝炎合并 4～5期CKD患者的回顾性分析显示，SVR12率均为100%，无SAE出现。此外，在整个治疗期间，中位eGFR较基线并无明显下降。SUDA等［27］基于基因1b型丙型肝炎合并透析患者应用GZR/EBR方案的多中心临床研究证实，96.7%的患者实现了SVR12，治疗期间并无SAE发生，最常见的AE为贫血。

4 G/P方案在丙型肝炎合并透析患者中的应用

上述3种方案只适用于基因1型或基因4型HCV合并透析患者的治疗，对于基因2、3、5、6型HCV患者，以前并没有安全的推荐方案。G/P方案于2017年8月在美国获批上市［28］，是一种无需联用RBV的固定剂量组合方案，主要用于基因1～6型HCV患者。Ⅲ期临床试验（EXPEDITION-1）结果表明，G/P方案的SVR12率可达到99%，且无论是初治还是经治丙型肝炎患者均具有较好的安全性［29］。

目前关于G/P方案应用于丙型肝炎合并透析患者的研究较少。GANE等［30］开展了一项多中心、开放标签Ⅲ期临床试验评估12周G/P方案用于基因1～6型HCV合并4～5期CKD患者的疗效及安全性，该研究入组85例透析患者，结果显示SVR12率为98%，无患者在完成治疗后复发。常见的AE为瘙痒、无力及恶心，24%的患者出现了SAE，但均与药物无关。KUMADA等［31］使用G/P方案治疗基因1、2型HCV合并4～5期CKD患者，其中33%为透析患者。结果显示，12例患者均获得了SVR12，42%的患者出现了药物相关AE。SUDA等［32］开展的多中心观察性研究对27例基因2型HCV合并透析患者8～12周G/P治疗方案的临床疗效及安全性进行了探讨，结果显示，8周（n=13）及12周（n=14）治疗方案的SVR12率分别为100.0%和92.9%，基因2a、2b型的SVR12率分别为93.3%及100.0%。AE较轻微，最常见的AE为瘙痒。

5 SOF组合方案在丙型肝炎合并透析患者中的应用

目前治疗丙型肝炎患者的SOF组合方案通常有 SOF/LDV（400 mg/90 mg）、SOF/VEL（400 mg/100 mg）、SOF/SMV（400 mg/150 mg）等。

DESNOYER等［33］开展了一项观察性研究探索SOF方案治疗丙型肝炎合并透析患者的疗效及安全性，结果显示83%的患者获得了SVR12，无SAE发生。NAZARIO等［34］对17例透析及eGFR＜30 ml·min-1·（1.73 m2）-1的患者应用SOF/SMV进行治疗，所有患者获得了SVR12，患者总体耐受良好且无患者由于AE而停止治疗，AE均为轻度，只有1例患者需要输血。SAXENA等［35］对 1 789例合并4～5期CKD患者接受SOF为基础的治疗方案的疗效及安全性进行研究，其中包含5例透析患者，最终5例透析患者均获得了SVR12。SINGH等［36］以8例丙型肝炎合并透析患者为研究对象，回顾性分析了SOF/SMV及SOF/LDV方案的疗效及安全性，除1例患者失访外其余7例患者均获得了SVR12，总体来说患者耐受良好，无患者因为AE停止治疗。CHOUDHARY等［37］对10例透析患者的研究表明，SOF/PR及SOF/DCV方案的SVR12率为80%，7例患者需要输血，1例患者由于血小板减少而停药，仅4例患者出现乏力。SURENDRA等［38］纳入21例无肝硬化、初治基因1型HCV合并透析患者，结果显示SOF/LDV方案的SVR12率为100%，除2例患者出现头痛和头晕外，无其他AE发生。

此外，部分研究对半量SOF方案的疗效及安全性进行了研究。仇丽霞等［39］对39例中国丙型肝炎合并透析患者给予半量SOF及DCV进行治疗，疗程24周。结果显示，停药后12周SVR12率为100%，无因AE停药或减量患者。一项研究对象同为中国丙型肝炎合并透析患者的研究也采用半量SOF及DCV进行治疗，结果显示SVR12率为100%，无SAE发生，最常见的AE为恶心及无力［40］。GOEL等［41］进行的观察性研究结果表明，半量 SOF联用 DCV 治疗 eGFR＜30 ml·min-1·（1.73 m2）-1患者的SVR12率为90%，其中基因3型及基因1、4型HCV中无肝硬化和肝硬化患者的SVR12率分别为83%、100%、94%、100%。TANEJA等［42］共纳入65 例 eGFR＜30 ml·min-1·（1.73 m2）-1患者，83% 的患者正在进行透析治疗，结果显示65例患者均实现了SVR12，所有患者对半量SOF/DCV耐受良好，无患者出现任何SAE，轻微AE有恶心5例、失眠和头痛4例及瘙痒1例。

然而，由于SOF的主要代谢产物GS-331007经肝脏水解，大部分经肾脏排泄，在重度肾损害人群中的血药浓度较高。有研究表明，常规剂量的SOF用于1～3期CKD患者是安全有效的，但终末期肾病及透析患者使用SOF后会导致血清中的GS-331007水平增加4倍以上［43］。目前对于终末期肾病及透析患者的安全剂量尚未明确，终末期肾病及透析患者如需使用SOF方案，应谨慎使用且严密监测。

6 小结

综上所述，DAAs治疗丙型肝炎合并透析患者显示出了良好的疗效及安全性。对于基因1、4型HCV合并透析患者，推荐使用GZR/EBR及G/P方案，同时DCV/ASV方案及3D疗法可作为基因1型HCV合并透析患者的替代疗法；对于基因1～6型HCV合并透析患者，推荐使用G/P方案；由于SOF经肾脏代谢，在重度肾损害人群中的血药浓度较高，因此SOF组合方案并不推荐用于丙型肝炎合并透析患者的治疗。目前，中国关于这方面的临床资料极为有限，对于我国患者而言，未来仍需大量基础研究及临床数据进一步评估DAAs用于丙型肝炎合并透析患者的疗效及安全性。

作者贡献：梁文焰进行文章的构思与设计，研究的实施与可行性分析，资料收集、整理，撰写论文；马爱霞进行论文的修订，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文文献检索策略：

检索资料来源于PubMed、EMBase、The Cochrane Library、中国知网、维普网和万方数据知识服务平台等数据库，检索时间截至2019-04-15。采用自由词与主题词相结合的方式进行检索。英文检索词包 括 sofosbuvir、simeprevir、grazoprevir、elbasvir、ombitasvir、paritaprevir、ritonavir、dasabuvir、daclatasvir、glecaprevir、pibrentasvir、direct-acting antivirals、dialysis等；中文检索词包括直接抗病毒药物（DAAs）、丙型肝炎、透析等。文献纳入标准：（1）研究对象：丙型肝炎合并透析患者（＞18岁），不含肾移植患者；（2）干预措施：采用DAAs进行治疗；（3）研究类型：没有限制，包括随机对照试验（RCT）、非RCT、队列研究、病例对照研究、系列病例报道等，排除海报、会议摘要、述评等文章；（4）治疗结局：停药后12周的持续病毒学应答（SVR12）率、不良事件（AE）及严重不良事件（SAE）发生率。初检文献1 181篇，经逐层筛选，最终纳入43篇文献。

本文无利益冲突。