右美托咪定对肿瘤作用的研究进展

刘晓田，郑永锋，马晓冬，谢云斌，程应湘，邵东华

（江苏大学附属人民医院 麻醉科，江苏 镇江 212002）

近年来，肿瘤的发病率和病死率均呈上升趋势。目前，大多数实体肿瘤患者首选治疗方法是手术，手术中各个环节都可能影响肿瘤患者预后。麻醉作为肿瘤手术的一个重要部分，对肿瘤发展、预后产生重要影响。麻醉药物能改变残余肿瘤细胞的生物性状，致其对放化疗耐受，或使肿瘤细胞突破宿主防御，进入循环系统，形成远处转移[1-2]。右美托咪定（Dexmedetomidine）作为常用镇静药物，对多种肿瘤的生长转移有重要影响，研究右美托咪定对肿瘤的作用将为肿瘤患者麻醉用药提供新的思路。

1 右美托咪定

右美托咪定分子式C13H16N2，化学名为5-[（1S）-1-（2、3-二甲苯基）乙基]-1H-咪唑，固体，易溶于水，是一种高选择性α2 肾上腺素受体激动剂。右美托咪定激动蓝斑核α2 受体产生镇静催眠作用，使患者处于自然睡眠状态，易被唤醒，不产生明显的呼吸抑制，具有神经保护作用，利于患者接受脑电图和“唤醒测试”[3]。右美托咪定能镇痛、抗焦虑、抑制应激反应、减轻血流动力学波动，兼具减少唾液分泌、抗寒战和利尿作用。右美托咪定与镇静镇痛类药物具有协同效应，联合运用可减少麻醉药物的用量。

右美托咪定可经黏膜、肌肉、静脉、口服给药，口服给药由于明显的肝脏首过消除效应，生物利用度较低，仅为16%。右美托咪定血浆蛋白结合率较高，约为94%，易于通过血脑及胎盘屏障[4]。右美托咪定半衰期比常用的催眠药短，分布半衰期约为7 min，消除半衰期约为2 h[5]。静脉给予适当负荷剂量右美托咪定，10～15 min 起效；若未给予负荷量，其起效和达峰浓度时间均会延缓[4]。右美托咪定主要在肝脏代谢，代谢产物经尿液和粪便排出体外，肝功能受损时其清除率降低。

2 右美托咪定与肿瘤

肿瘤治疗是全人类面临的一个重要难题之一，生物、化学、遗传、环境等因素均能影响肿瘤的发展和预后。麻醉为肿瘤手术治疗的一个必备环节，麻醉药的选择与肿瘤进展也密切相关。右美托咪定作为常用麻醉药物之一，对乳腺癌、肺癌、胃肠道肿瘤、卵巢癌等肿瘤的生长或转移有一定的作用，探究右美托咪定对不同肿瘤的影响可以更好地指导临床用药。

2.1 右美托咪定与乳腺癌

右美托咪定可激活肿瘤细胞α2 肾上腺素受体/细胞外信号调节激酶（extracellular regulated protein kinases,ERK）信号通路促进乳腺癌生长。XIA 等[6]发现，表达肾上腺素受体的乳腺癌细胞MDA-MB-231 经右美托咪定（0.1 和1.0 μmol/L）处理48 h 后，其增殖、迁移和侵袭能力增强，α2 肾上腺素受体表达水平和ERK 磷酸化水平上调，具有剂量依赖性。右美托咪定0.05 mg/（kg·d）处理小鼠皮下瘤MDA-MB-231细胞4 周，明显促进肿瘤生长。

右美托咪定可活化肿瘤微环境中间质细胞α2肾上腺素受体促进乳腺癌发展。转移性乳腺癌细胞4T1 缺乏α 和β 肾上腺素受体，不能对肾上腺素受体激动剂做出反应，用4T1 细胞株可消除右美托咪定对肿瘤细胞的直接影响。SZPUNAR 等[7]用去甲肾上腺素（0.100、1.00 和10.00 μmol/L）、异丙肾上腺素（0.100 μmol/L）、去氧肾上腺素（0.780、3.125、12.500 和50.000 μmol/L）、右美托咪定（0.650、2.600、10.500 和42.000 μmol/L）处理4T1 细胞，除42.000 μmol/L 的右美托咪定外，其余处理对细胞增殖和血管内皮生长因子表达均无明显影响。静脉注射异丙肾上腺素（5 mg/kg）、去氧肾上腺素（10 mg/kg）、右美托咪定（10 或25 μg/kg）治疗小鼠皮下瘤4T1细胞，均不影响肿瘤血管内皮生长因子和IL-6 分泌。10 μg/kg 右美托咪定处理可促进肿瘤生长和肺转移，上调肿瘤组织Ki-67 表达，进一步证实右美托咪定具备促肿瘤作用。二次谐波成像提示右美托咪定可作用于细胞外基质，改变胶原微观结构，进而驱动肿瘤生长和转移。

右美托咪定可活化催乳素信号通路促进乳腺癌细胞增殖。乳腺癌细胞T47D 和MCF-7 表达催乳素受体，在经1 nmol/L 右美托咪定处理72 h 后，细胞增殖能力增强，且催乳素分泌增加。α2 肾上腺素受体拮抗剂萝芙素能逆转右美托咪定对催乳素的促分泌作用，并拮抗其促肿瘤效应[8]。陆晓英等[9]取右美托咪定麻醉患者血清培养乳腺癌细胞MCF-7，细胞增殖能力增强，暗示右美托咪定可调控机体内环境促进乳腺癌进展。

2.2 右美托咪定与肺癌

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤，右美托咪定能促进肺癌进展。WANG 等[10]发现，右美托咪定能作用于肺癌A549 的肾上腺素受体，上调增殖相关蛋白Ki-67、细胞周期蛋白（Cyclin D）、抗凋亡蛋白Bcl-2 和Bcl-xL的表达，促进肺癌细胞增殖（2.9 倍）和转移（2.2 倍）。右美托咪定能促进单核骨髓源性抑制细胞扩增，加速肺癌术后残余肿瘤细胞转移[11]。髓源性抑制细胞包括粒细胞髓源性抑制细胞和单核细胞髓源性抑制细胞，是骨髓起源的未成熟状态免疫抑制细胞，可抑制T 细胞增殖和细胞因子产生，参与肿瘤转移微环境的形成，通过多种途径促进肿瘤的进展[12-14]。肺癌患者肿瘤切除前采用右美托咪定麻醉，术后外周血髓源性抑制细胞异常集聚，T 细胞增殖受限，血管内皮生长因子分泌增加，这种调节作用依赖于单核细胞髓源性抑制细胞α2 肾上腺素受体的表达。小鼠Lewis 肺癌经右美托咪定10 μg/（kg·h）处理后，小鼠肺表面转移瘤和单核细胞髓源性抑制细胞数量增加[11]。

右美托咪定可影响肺癌患者预后。右美托咪定能降低肺癌根治术患者血清中炎症因子IL-1、IL-10、TNF-α 的水平，保护肺功能，对肺癌患者预后有积极意义[15]。然而，CATA 等[16]分析1404 例Ⅰ～Ⅲa 期非小细胞肺癌手术患者资料，发现使用右美托咪定患者5年生存率降低，提示右美托咪定可能会促进肺癌进展。

2.3 右美托咪定与胃肠道肿瘤

胃肠道肿瘤是全世界常见的肿瘤之一，其发病率和病死率位居前列。用不同剂量右美托咪定处理胃肿瘤细胞SGC-7901，可促进细胞侵袭和迁移，且具有剂量依赖性[17]。LAVON 等[18]用右美托咪定（3.0 和12.5 μg/（kg·h）预处理小鼠后，将结肠癌细胞CT26注入小鼠脾脏复制转移瘤模型，小鼠肠道肿瘤的肝转移数量也明显增加。然而，DENG 等[19]的研究显示右美托咪定对结直肠癌转移无明显作用。DENG 等发现依托咪酯（2、4 μg/ml）可活化PI3K（phosphatidylinositol-3-kinase）/Akt（protein kinase B）信号通路，促进结直肠肿瘤细胞SW480 和HCT116 迁移，诱导肿瘤细胞上皮间质转化。丙泊酚（2 和4 μg/ml）能下调PI3K/Akt 信号通路抑制结直肠肿瘤细胞迁移。右美托咪定（100 和200 μg/ml）不影响结直肠肿瘤细胞的迁移，且不干扰依托咪酯和丙泊酚对肿瘤细胞的作用。

右美托咪定能改善胃肠道肿瘤手术患者的免疫功能。DONG 等[20]发现，右美托咪定能减少胃癌根治术患者血清中炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α、NF-κB 和CRP 的释放，下调NF-κB 的表达，保护T淋巴细胞。对直肠肿瘤根治术患者，右美托咪定能抑制围手术应激反应，减少阿片类药物的用量，降低炎症因子IFN-γ/IL-10 比值，增加CD4+/CD8+T 细胞比例，保护机体免疫功能[21]。

2.4 右美托咪定与卵巢癌

近年来，卵巢癌发病率及死亡人数逐年增加，其发病率、病死率居所有妇科恶性肿瘤的第3 位和第1 位[22]。右美托咪定可增强抗肿瘤免疫并拮抗p38MAPK/NF-κB 信号通路，抑制卵巢癌生长[23]。NF-κB 及MAPK 信号在多种肿瘤中（包括卵巢癌）持续活化，通过调控肿瘤微环境促进肿瘤进展和化疗耐受[24-26]。CAI 等[23]将卵巢癌细胞NUTU-19 注入大鼠腋下，复制卵巢癌模型。腹腔注射不同浓度（0.2、1.0和5.0 μg/（kg·h）右美托咪定，发现右美托咪定处理组肿瘤体积和质量减小，组织呈现不同程度的染色质迁移及斑片状坏死，p38 和NF-κB65 mRNA 和蛋白质表达下调。此外，右美托咪定还能降低血浆IL-2和TNF-α 水平，促进淋巴细胞增殖，抑制其凋亡，并升高外周血CD4+/CD8+T 细胞比值。

2.5 右美托咪定与其他肿瘤

右美托咪定（1、10 和100 ng/ml）处理骨肉瘤细胞MG630，可上调miR-520-3p，下调AKT、p-AKT、p-mTOR、p-ERK1/2 蛋白表达，抑制细胞活力和迁移，促进细胞凋亡[27]。对食管癌根治术患者，右美托咪定可降低围手术期血清肾上腺素和去甲肾上腺素的水平，抑制应激反应，减少阿片类药物用量，降低慢性疼痛的发生率[28]。

3 右美托咪定对免疫细胞的作用

肿瘤微环境是肿瘤细胞赖以生存的生态小室，肿瘤微环境中的树突状细胞、T 细胞、NK 细胞与肿瘤细胞相互作用，可影响肿瘤生长、转移、突变及耐药。右美托咪定可调控树突状细胞、T 细胞、NK 细胞的生物功能和表型，探究右美托咪定对这些免疫细胞的作用，可深刻理解右美托咪定促/抗肿瘤机制，为肿瘤治疗提供新的思路。

3.1 右美托咪定与树突状细胞

树突状细胞是一种重要的抗原提呈细胞，可活化T 细胞，启动适应性免疫反应。树突状细胞分为未成熟的树突状细胞和成熟的树突状细胞，前者介导肿瘤耐受，后者增强抗肿瘤免疫。在乳腺癌患者中，淋巴结转移灶成熟树突状细胞数目明显少于非转移淋巴结[29]。成熟的树突状细胞可分泌免疫免疫刺激因子IL-12 和IL-23[30]，分别增强NK 细胞、CD8+T 淋巴细胞的细胞毒作用[31]，促进Th17 细胞募集免疫细胞至肿瘤部位发挥抗肿瘤免疫作用[32]。成熟的树突状细胞还可激活细胞毒性T 淋巴细胞直接杀死肿瘤细胞[33]。通过调控树突状细胞的表型和功能，围手术期使用右美托咪定可影响机体的抗肿瘤免疫应答。①右美托咪定抑制人脐带血树突状细胞的成熟，减少IL-12 和IL-23 分泌，阻碍机体抗肿瘤免疫；②右美托咪定作用于树突状细胞α2 肾上腺素受体，调控ERK1/2 和Akt 等下游分子，阻碍树突状细胞的成熟，抑制细胞毒性T 细胞增殖及细胞毒效应[34]；③右美托咪定降低胶原蛋白酶的活力，抑制鼠树突状细胞迁移；④右美托咪定抑制树突状细胞内卵清蛋白水解，降低I-Ab和CD86 表达，干扰抗原提呈[35]。

3.2 右美托咪定与T 细胞

T 细胞是细胞免疫的主要执行者，分为调节T 细胞、细胞毒性T 细胞和辅助T 细胞，辅助T 细胞又可分为Th1 细胞和Th2 细胞，Th1 细胞在抗肿瘤免疫中起主导作用，且Th1/Th2 比值增大有助于机体对抗肿瘤。右美托咪定可抑制小鼠巨噬细胞分泌IL-12，降低Th1/Th2 比值和细胞毒性T 细胞活力，干扰抗肿瘤免疫[36]。右美托咪定通过抑制树突状细胞迁移，抗原提呈及I-Ab、CD86 蛋白表达，影响T 细胞增殖和功能[35]。也有研究显示，结肠癌患者围手术期使用右美托咪定对患者T 细胞具备一定的保护作用[37]。

3.3 右美托咪定与NK 细胞

NK 细胞可直接杀伤肿瘤细胞，在机体抗肿瘤免疫应答中起重要作用。右美托咪定也可抑制NK 细胞的细胞毒作用，阻碍NK 细胞对抗肿瘤[38]。然而，YANG 等[39]发现，在乳腺癌根治术中使用右美托咪定，明显上调NK 细胞水平，暗示右美托咪定在一定条件下可促进机体抗肿瘤免疫应答。

4 展望

肿瘤转移是一个复杂的过程，肿瘤细胞与原发灶分离，突破宿主防御，进入循环系统，形成新生血管并建立独立血供，在远处生长形成转移灶。围手术期的各种因素包括手术、麻醉药物、输血、心理因素、体温等对肿瘤的生长转移均可产生影响。麻醉药物右美托咪定可促进乳腺癌、肺癌、胃肠道肿瘤进展，在卵巢癌、骨肉瘤中右美托咪定也能发挥抑癌作用，产生这种差异可能是因为不同肿瘤具备不同的生物特性。右美托咪定与肿瘤术后复发与转移之间是否存在因果关系，仍需通过前瞻性随机临床试验加以验证。笔者相信，随着对右美托咪定与肿瘤作用及相关机制研究的深入开展，将更好地指导临床用药，进一步提高肿瘤患者的生存率。