儿科中药新药临床研究安全性考虑

杨 娜，韩 玲

（国家药品监督管理局药品审评中心，北京 100038）

《中华人民共和国药品管理法》中提出，“国家采取有效措施，鼓励儿童用药品的研制和创新，支持开发符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格，对儿童用药品予以优先审评审批”。《中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》中明确提出，“支持鼓励儿童用中成药创新研发”。可见国家高度重视并鼓励儿科中药的新药研制。

儿科人群的脏器结构和生理功能与成人不同，具有与年龄和生长发育相关的特点，在儿童中开展药物临床研究的必要性已成为全球共识。受伦理学考虑、入选招募和评价方法等方面的限制，在儿科人群中开展大规模临床试验存在种种困难。目前，各监管机构均在积极推进基于模型和（或）模拟等方法，尽可能地利用已知数据外推至儿童人群的策略，以减少不必要的临床研究，进而加快儿童药物的研发上市。但数据外推的原则仅限于有效性数据，对于安全性评价并不适用。中药由于其独特的理论体系、复杂的药物成分及多数情况下不明确的量效关系，使得有效性数据外推也存在困难。因此，儿科中药研发多数情况下仍然通过需要开展临床试验来进一步评价药品的有效性和安全性。

1 儿科中药品种的申报特点

2000年至今，中药品种用于儿科人群申请临床试验者约46件（不包括补充申请），约为中药品种申请临床试验者的1.4%；申报生产注册者约28件（不包括补充申请），为中药申请者的2.8%；批准临床试验者37个，约为中药品种批准者的1.8%，批准生产或新药证书者16个，约为中药批准者的2.8%。2007年至今，申报补充申请事项者251项，约为整个中药品种的2.6%，补充申请中批准临床试验者仅6项。2016年以来，随着中心沟通交流机制的不断完善，儿科品种的沟通交流项目也逐年增多，约占所有中药品种的5%。

经梳理分析近期通过沟通交流和既往申报品种申报资料，总结归纳儿科中药品种的特点及存在的问题如下：

第一，申请儿科中药的适应证以呼吸系统（上呼吸道感染、感冒、咳嗽和支气管炎）为主，少数涉及消化（如厌食和便秘）、精神神经（抽动症）和皮肤（湿疹和特应性皮炎）等系统，个别品种针对手足口病、病毒性心肌炎和地中海贫血等。多数适应症为儿童常见病、多发病，很少有严重危及生命的适应证等。

第二，剂型以颗粒、糖浆、口服液或合剂为主，另外还有片剂（咀嚼片、分散片）、丸剂、散剂、贴剂（脐贴、贴膏）、露、喷雾剂、胶囊、栓剂和注射剂等。多数剂型为儿童适宜剂型，但某些剂型对特定年龄人群并不适宜，可能会有安全性风险。

第三，自古以来，中医儿科就是一个独立的学科，有与成人不同的疾病认识和组方理论，但申报的儿童用中药新药（非儿童特有疾病）往往直接单独申报儿童适用人群，缺乏成人用药临床试验数据。已上市中药拟增加儿童使用人群，大部分属早年获批的药品，亦缺乏成人临床试验数据支持。

第四，补充申请事项以改剂型或改给药途径、改工艺（包括变更辅料等）、增加儿科用药人群、变更用法用量、增加规格、修订说明书相关项目为主。由于历史原因，既往已上市品种处方中可能存在毒性药材或现代药理学研究发现的有安全性风险担忧的药味或特殊配伍。说明书适应证表述较为宽泛，如有的是纯中医表述、病证结合表述和单纯症状表述等；用法用量方面有的表述不规范，如“儿童酌减”、“遵医嘱”；有的用量为剂量范围或虽固定剂量但年龄段跨度过大；有的剂量与规格不匹配。说明书安全性提示相关内容较少或表述不规范。已上市品种安全性数据收集多不全面，风险提示内容不够，如上市多年【不良反应】仍为“尚不明确”等。

第五，无论是新药还是补充申请品种，多数均未开展过相关年龄段幼龄动物非临床安全性研究。

第六，申报资料中对立题依据的风险获益评估不够全面，对安全性风险措施以及对患儿的保护措施等不够完善；临床研究中涉及年龄段跨度均较大，以1～14岁和3～14岁最为常见，且临床研究中剂量设置的依据不足。

第七，由于临床试验的实际操作难度，多数研究提出能够减少临床试验样本量的要求或减少部分安全性检测项目。

2 儿科中药临床研究的安全性考虑

安全性评价与风险评估贯穿着儿科中药研发的始终，影响着从立项之初到上市后全生命周期管理的每一个关键环节。在立项之初往往需要充分利用已知信息尽可能地识别潜在的安全性风险，并对风险获益进行综合评估；在临床试验期间应对已知的安全性风险进行全面评价并制定可行的风险控制措施保护受试者权益，建立药物警戒系统，关注非预期不良反应；上市后还应持续监测安全性信息，完善安全性评价内容，必要时应在说明书中及时增加风险提示。

2.1 申请临床试验前

在临床试验开始前，应根据产品的处方、制剂特征、拟选适应证年龄段特点及拟定用法用量、可能的人用经验提示等信息，综合评估立题依据的合理性，有针对性地开展幼龄动物非临床安全性研究，应根据非临床安全性研究结果和拟定的临床定位、临床价值等，进一步评估获益-风险，以及对后续临床研究的相关提示。

目前，拟用于儿童或包含儿童适用人群的中药新药，应提供幼年动物毒理学试验资料。对于已上市的中药制剂拟增加儿童用药和（或）包含儿童用药的，需具体问题具体分析，若缺乏系统的相应年龄段的儿童用药临床安全性试验和非临床安全性评价资料的，应补充进行幼年动物毒理学试验［1-2］。

2.1.1 与处方和制剂相关的安全性考虑

处方和制剂中的特殊药味、特殊配伍等，辅料和与制剂工艺，以及与剂型/给药途径等均可能提示一定的安全性风险信号，应予以关注。

特殊药味包括处方中的毒性药味、现代药理研究显示的可能有毒性或安全性风险担忧的药材、重金属含量较高的矿物药材，以及含有可疑致癌物的药味等。儿科中药组方中常见有朱砂、苦杏仁、雄黄、全蝎、牵牛子、半夏、白附子、蟾酥、罂粟壳、土鳖虫、苍耳子、蜈蚣、吴茱萸、重楼、白屈菜、山豆根、大黄、何首乌、淫羊藿和细辛等［3-4］。尽管现代药理研究尚未证实“十八反”、“十九畏”的传统配伍禁忌会增加药物的毒性，但处方中若含有此类配伍禁忌，应提供更多的安全性信息。复方中药中的有毒中药材或毒性成分不代表其就具有毒性；反之，在非临床研究中，复方中药出现毒性也并非复方中单味药材或毒性成分效应的简单总和。复方制剂可以通过炮制减毒和配伍减毒，使复方中药的毒性效应消除或降低，从而避免对机体的毒性损害。配伍减毒在中医理论及临床中已有较多的阐述和应用，但非临床的基础研究却较少［5］。

儿科中药制剂常用辅料，如聚乙二醇可能引起高渗透压代谢性酸中毒和肾功能衰竭，无水磷酸氢钠可能引起胃肠道紊乱等［6］。儿科品种制剂工艺中若使用大孔树脂吸附，若有残留可能有引起肝损伤的风险；何首乌水提组份或醇提组份都具有剂量效应的肝毒性等。上述情形如果涉及，也需要关注。

儿科用药剂型除了要求剂量准确、安全性高等，还应根据不同年龄儿童的生理和药动学特征、患儿的病理特点以及儿童特殊心理特征合理设计［7］。尤其是丸剂（包括滴丸）和片剂等儿科中药常见剂型，剂型的大小、硬度、溶解度和崩解情况等均需考虑其与年龄的相关性和患儿的接受度。一篇回顾2007-2011年间EMA同意的150个儿科研究计划（PIP）中儿童（0～11岁）口服制剂剂型的文献［8］，提到监管对患者用药安全、使用便利与接受度的评价越来越关注制剂的大小，认为小的制剂适合幼童，不鼓励中等制剂，不接受大的制剂，因为可能会有难以吞咽或噎食的风险。一篇分析2019年WHO基本药目录药物的文献显示，片剂、分散片和胶囊不是儿童年龄适宜的剂型；液体制剂（糖浆、溶液）、粉或口服混悬液、微片（1～4 mm）、咀嚼片、颗粒剂和口服可溶性薄膜，是较好的年龄相关儿童制剂［9］。不建议中药尤其是复方制剂开发气雾剂，因成分复杂，当制剂无法达到雾化颗粒要求时，无法经呼吸道清除，可能沉积在肺部增加感染概率［10-11］。

2.1.2 适应证特点及用法用量的考虑

中医学认为，儿童的生理特点是“脏腑娇嫩，形气未充”，病理特点为“发病容易、转变迅速；脏气清灵、易趋康复”。与适应证相关的风险考虑包括，流行病学特点（发病率、死亡率等）、自然预后、重要的合并疾病、并发症、高危人群等。尽管目前儿科中药申报适应证多为非严重危及生命的普通适应证，但与适应证治疗相关（药物无效）的预后风险也应提前考虑，如手足口病轻症的重症转化率和重症患者死亡率等。

儿童人群处于不断的生长发育过程中，器官系统的发育呈年龄依赖性，脑神经发育至青春期仍在持续进行，肾至1岁、大多数肺泡至2岁、生殖系统至青春期后、骨骼系统至25～30岁才发育成熟［2］。适应证高发年龄段若涵盖了器官发育的脆弱期，应关注其对发育中的器官的影响。对于年龄段涵盖较广的适应证，安全性评价应更全面，如开始用药的最小年龄、该时期器官发育的成熟度与敏感度等。

与用法用量有关的因素主要有剂量、疗程和给药方案（联合用药和单药治疗）。儿科中药品种用药剂量的确定是影响有效性和安全性评价的难点。由于中药复方制剂药代动力学不明，剂量拟定绝大多数依据临床应用经验，按照临床汤剂生药量折算不同工艺的制剂的用药剂量，以及根据经验由成人剂量经验折算儿童用药剂量均可能不准确。根据适应证特点和临床诊疗实际，还应考虑联合用药的安全性。不同的适应证用药周期不同，常见适应证如上感、发热、腹泻等多为短疗程用药，通常1周以内；抽动症、多动症、小儿厌食和小儿功能性便秘等涉及到长期反复用药者，通常为长疗程用药。

2.1.3 人用经验的提示

儿科中药品种的人用经验，包括既往汤剂使用的数据和已上市品种（包括成人）的安全性信息，包括临床使用过程收集到的总数据，开展的相关临床研究中的数据，不良反应监测中心收集的数据等，应汇总分析出现的不同风险的情形，包括剂量、人群、合并用药和疗程等。人用经验中未见不良反应报道，不能说明药物安全，而人用经验中已出现的不良反应均可以作为相关风险信号。

2.1.4 幼龄动物非临床安全性研究结果

近年来，对于儿科产品开展幼龄动物非临床安全性研究的必要性和重要性越来越受到关注。药审中心发布了《儿科用药非临床安全性研究技术指导原则》和ICH《S11：支持儿科药物开发的非临床安全性评价》的征求意见稿，提供了非常详细的指导性意见。非临床安全性研究结果需要结合临床研究需求进行分析和评估［12］。应用临床相关的术语讨论，如人体等效剂量暴露；研究动物的年龄及其与人体相似年龄的关系；受影响的器官系统（如“中枢神经系统”而不是描述“过度舔毛”或“后肢伸展”）；动物治疗时间和与临床使用的关系；不良反应的可逆性；发育延迟（如果适用的话）［13］。关注非临床安全性研究结果对开展临床研究的风险提示，如该研究支持多大年龄段、出现了什么样的毒性反应、是否有毒性靶器官、是否有发育毒性、是否有合理的原因解释、是否能很好地预测药物对人体的不良反应，以及该不良反应是否可逆、是否有剂量相关性、能否在人体中找到相应的监测指标等。如动物实验中出现“胸腺萎缩”、“脱髓鞘”等结果，如何在人体试验中有效地监测。

2.1.5 获益风险评估

开展临床研究前，应综合以上已知信息，对立题目的与依据进行评估。一般而言，对于新药研究申请，拟选适应证的临床需求和拟定临床定位的临床价值越大，能接受的安全性风险相对而言在一定程度上更高。如对于减少地中海贫血患者输血需求的临床定位能接受的风险可能高于仅升高1～2 g的血红蛋白；减少手足口病重症转化率的临床定位能接受的风险稍高于仅仅改善轻型患者的相关症状。对于改良型新药，如改剂型、改给药途径、增加适应证等，原则上不应出现新的或更严重的安全性风险。越早确定临床定位越有利于进行风险获益的综合评估。

2.1.6 儿科临床研究风险最小化原则

临床研究过程应区分为研究风险和治疗风险。研究风险为研究行为（包括研究干预和研究程序）造成的风险；治疗风险为即使不参加临床研究也将承受的风险。开展儿童临床试验，如果潜在的受益大于个体的风险，则可以考虑开展，如果个体的风险大于受益，则需要权衡。目前，对儿童最小风险的评估主要还是以基于对潜在受试儿童的年龄和健康状况的主观、经验性的判定为主。

伦理委员会批准临床研究的原则为：①不超过最小风险；②虽超过最小风险，但对受试者具有可预见的直接获益，或可能揭示该疾病人群的重要知识，或可以通过该试验揭示预防或消除严重影响儿科人群健康的医学问题的方法［14-15］。为尽可能的降低研究中的风险，美国国立医学研究院对涉及儿童的临床研究做风险评估时，提出了14类需关注的问题，我国学者也在研究建立符合我国国情的儿童生物医学研究最小风险评估的科学评价工具［16-18］，可供参考。

2.2 临床试验实施过程中的风险

2.2.1 完善方案及风险控制措施、知情同意

临床试验可采取一系列以下使风险最小化的措施：①科学的方案设计：除非有明确要求，一般从年龄、成熟度、心理等方面考虑优先选择大龄儿童，排除对研究风险更敏感或更易受伤害的个体或群体参与研究；尽可能少的安慰剂对照（可考虑极低剂量对照或加载设计）、尽可能少的样本量、尽可能少的有创检查、抽血和组织样本的采取数量和次数；明确的退出和中止研究的标准和救治措施等。试验实施时应有经培训的合格的研究人员；有照顾儿童经验的协作研究人员；预期不良事件的处理方案与程序，包括研究者应急处理能力的培训等。②儿科临床试验应征得父母/法定监护人的知情同意，对于10周岁以上（含10周岁）的儿科人群应参与知情同意并签署知情同意书。鼓励在儿科人群药物临床试验中纳入保险赔偿机制。应在试验方案中详细写明保险与补偿方式，并将紧急医疗救助和随后的医学治疗的范围以及由谁承担费用，均应在知情同意书中明确写明。

2.2.2 完善药物警戒系统

按照《药物临床试验期间安全信息评估与管理规范》，建立药物警戒体系与制度，开展风险监测、识别、评估和控制，及时发现存在的安全性问题及风险，主动采取必要的风险管理措施，如调整临床试验方案、主动暂停或终止临床试验等。还应评估安全性风险管理措施的有效性，确保受试者风险最小化，切实保护好受试者安全。对于药物临床试验过程中出现的安全性风险相关问题，及时将相关风险及管理信息报告药品监督管理部门。及时提交可疑且非预期严重不良反应（SUSAR）个例报告，通过药审中心网站按时提交研发期间安全性更新报告（DSUR）、其他潜在的严重安全性风险信息报告［19］。

2.3 上市后安全性

上市后还应进一步积累安全性信息，以观察在实际应用条件下更大范围人群的安全性信息、长期用药的安全性信息（如抽动症）、联合用药的安全性信息等。搜集分析上市后不良反应与注册临床试验期间发现的不良反应特征，如是否增加新风险、严重程度等。根据以上分析结果，及时提出修订说明书中安全性风险内容的申请，进一步完善风险控制措施。

3 思考

随着药品审评审批制度改革，《中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》中明确提出“构建中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药注册审评证据体系”，也提到“支持鼓励儿童用中成药创新研发”。

在此背景下，如何充分利用已知信息，在保障儿科临床研究安全性的前提下，再考虑是否能够调整对儿科临床研究的相关要求，以推动儿科药物的研发。如对于处方中无风险担忧，且适应证也非急危重症或严重危及生命的疾病，且使用疗程较短的；如当已有大龄儿童有效性和安全性信息，向小年龄段儿童拓展，或已有成人信息，增加共患疾病的儿童人群的。但同时也需考虑一些特殊性，如组方药味均为药食两用的安全药味，也未见特殊配伍或工艺，但动物实验中出现了明显的安全性担忧的；组方中含有已知明确毒性的药味，但动物实验未能暴露出相关风险，人用经验中也未见相关报道的；文献记载或人用经验中已有安全性风险报道，但动物实验未能暴露的；或不同种属的动物实验暴露出不同的风险的；以及对于处方中含有毒性药材的品种，开展儿科临床研究的考虑等。这些问题均需研发者和评价者共同探讨和思考。