消痛贴膏研究进展

田 娟，多杰卓玛，陈伦举，张 壮，陈维武

（1.西藏奇正藏药股份有限公司，西藏 拉萨 850000；2.沈阳药科大学工商管理学院，辽宁 沈阳 110016）

藏医经典验方消痛贴膏（国药准字Z54020113）是应用超低温真空冷冻干燥技术制备成的独特湿敷剂型，具有活血化瘀、消肿止痛之功效［1］，该制剂突破了传统贴膏剂活性成分保存时间短、药效发挥不充分两大难题，为民族医药的现代化应用提供了新思路，其年销售额约8 亿，具有良好的临床应用价值和前景。本文将从化学成分、质量控制、药理作用、临床应用、药物经济学5 个方面对消痛贴膏进行综述，以期为该制剂后期研究和相关药物开发提供参考。

1 化学成分

消痛贴膏为国家保密处方，主要成分为独一味、姜黄等纯天然藏药，其中独一味具有活血止血、祛风止痛的功效［1］。目前报道的化合物有环烯醚萜、黄酮、苯乙醇苷、挥发油等［2-3］，郑亚男等［4］发现环烯醚萜苷可明显提高小鼠热板痛阈值，减少扭体次数，显著抑制角叉菜胶导致的大鼠足跖肿胀和二甲苯导致的耳肿胀，具有良好的抗炎镇痛作用，是其主要有效成分；贾诩等［5］报道，8-O-乙酰山栀苷甲酯、山栀子苷甲酯、8-去羟基山栀子苷等5 种主要环烯醚萜苷均具有较好的体内镇痛、抗炎作用，尤其是8-O-乙酰山栀苷甲酯、8-去羟基山栀子苷；梅之南等［6］首次从其地上部分的乙酸乙酯部位分离得到红景天苷，为其抗氧化活性提供物质基础［7］。姜黄具有广泛的药理作用，主要化学成分为二苯基庚酮（即姜黄素）和倍半萜（大多为挥发油）［8］，前者具有苯环-C7-苯环结构，是该药材主要活性物质［9］，具有抗肿瘤［10-12］、抗炎［13］、抗氧化［14］等药理作用。

2 质量控制

消痛贴膏收载于2015 年版《中国药典》 一部［1］，其含有量测定项下仅有独一味中8-O-乙酰山栀苷甲酯、山栀苷甲酯，但天然药物复方制剂成分复杂，单味药成分检测不足以控制其质量。高宇明等［15］建立HPLC 法测定姜黄素含有量；袁涛等［16］应用RP-HPLC 法测定8-O-乙酰山栀苷甲酯、2′，4′-二羟基查尔酮、山栀苷甲酯含有量；刘兰生等［17］通过HPLC 法测定木犀草素含有量；张晓明［18］建立其微生物限度检测方法；李智勤等［19］报道，霉菌、酵母菌、铜绿假单胞菌计数选用常规法，金黄色葡萄球菌选用200 mL 培养基稀释法，这可有效消除干扰，提高检出率，上述报道均可为该制剂质量评价及标准修订提供依据。另外，药典还规定对消痛贴膏药芯袋及润湿剂的装量差异进行检查［1］。

3 药理作用

3.1 透皮 消痛贴膏采用经皮给药方式，药物可恒速、持久地进入体循环，避免肝脏首过效应，提高生物利用度，减少不良反应［20］。谢平等［21］观察贴敷消痛贴膏后的大鼠皮肤超微结构，发现药物可部分进入角质层，作用于基底角质层细胞内基质，使基底角质层发生肿胀，增大角质层细胞的水化程度，扩大细胞储药空间，减小皮肤屏障作用，加强药物透皮吸收能力。

消痛贴膏为独特湿敷剂型，其藏药粉末和润湿剂隔离包装，使用时需将润湿剂涂布在药垫上贴敷。王红梅等［22］对消痛贴膏润湿剂的促透作用进行评价，通过扩散池法发现润湿剂可显著加快木犀草素渗透速率，增加其累积透过量。李厉等［23］应用放射性核素125Ⅰ示踪技术对消痛贴膏中木犀草黄素透皮效果定量分析，发现该成分可渗透进入大鼠皮肤，通过肌肉，并有少量到达深部骨组织。

3.2 镇痛 研究表明，消痛贴膏具有良好的多靶点镇痛效果，其已被证明的机理如下，（1）刺激支配区域的皮肤神经末梢C-纤维放电，Duan 等［24］通过消痛贴膏对肌肉炎症动物模型缓解疼痛机制的探讨，发现它可激活皮肤伤害性传入神经，通过反射机制减弱深部炎症肌肉C-纤维的损害性传入活动，揭示了其独特的神经生物学镇痛机制；（2）抑制外周炎性痛疼痛敏化，周利君等［25］在炎性痛模型SD大鼠足底包扎消痛贴膏后，应用up-down、Plantar test 检测法发现消痛贴膏可明显抑制完全弗氏佐剂引起的热痛敏、机械痛敏，促进水肿恢复，而应用ELISA、Western blot、免疫荧光法发现消痛贴膏可抑制完全弗氏佐剂引起的DRG巨噬细胞浸润、脊髓背角小胶质细胞激活、星形胶质细胞激活、DRG 和脊髓背角TNF-α 上调、SFKs 磷酸化，推测消痛贴膏可能通过减少痛觉通路的异常免疫活动，抑制炎性疼痛敏化，抗炎镇痛；（3）对外周和中枢的共同作用镇痛，白桦等［26］建立小鼠肺癌股骨癌痛模型，通过评估给药后各组小鼠痛觉行为和骨破坏程度，测定病灶皮肤组织中TNF-α、ET-1、IL-1β 水平，以及SP-R、c-fos、GFAP 阳性反应神经元表达，证明消痛贴膏可通过外周和中枢的共同参与减轻癌性疼痛。

3.3 抗炎 Peng 等［27］通过评价消痛贴膏提取物对经脂多糖或钙离子载体A23187 处理小鼠腹腔巨噬细胞的抗炎作用，发现其机制可能与抑制NF-κB 信号通路，减少炎性细胞因子（TNF-α 和IL-1β）、COX-2 及其代谢产物PEG2有关，并且对LTB4产生的抑制表明它也可通过5-LOX 途径发挥抗炎作用。刘洋等［28-29］报道，消痛贴膏可通过抑制巨噬细胞NF-κB 活性，减少巨噬细胞iNOS mRNA 和蛋白表达，降低NO 生成，从而发挥抗炎作用。

3.4 抗组织损伤和修复 消痛贴膏对闭合性软组织损伤愈合具有积极作用。耳软组织损伤新西兰大白兔给予消痛贴膏提取物5 h 后，水肿程度显著降低［30］。李晓强等［31］对应用不同剂量消痛贴膏或麝香接骨胶囊后大鼠骨缺损模型进行对比，发现消痛贴膏组在7～28 d 可加速骨缺损的愈合，14 d 时骨灰度明显升高，7～14 d 时消痛贴膏各剂量组的骨板生成速度、骨小梁形成速度均快于模型组，提示它可在一定程度上促进骨缺损愈合。何朝勇等［32］在大鼠软组织损伤模型造模成功后外敷给药，检测损伤症侯指数、血浆黏度、组织学和形态计量学指标及血浆炎症介质IL-1β 水平，发现消痛贴膏可通过改善血液黏度和微循环、减少IL-1β释放来改善急性软组织损伤症状。

3.5 改善微循环 Wang 等［30］应用采用显微放大和数字采集系统比较消痛贴膏对正常、耳软组织损伤新西兰大白兔血流速的影响，发现消痛贴膏能加快正常组织血液流速，再比较给药组、模型组血液流速变化，发现它可抑制损伤部位软组织血流速度的加快。王淑友等［33］比较了消痛贴膏和同类知名品牌贴膏对血流微循环的影响，发现前者局部高血流区域面积及血流值均大于后者，给药30 min 后血流增加面积明显增大，推测它可能具有扩张血管、增加局部血流量、促进血液循环的作用。

4 临床应用

消痛贴膏主治急慢性扭挫伤、跌打瘀痛、骨质增生、风湿及类风湿疼痛、落枕、肩周炎、腰肌劳损和陈旧性伤痛等症［1］，《国家基本药物临床应用指南》［34］中推荐用于跌打损伤、骨痹、落枕、腰痛等疾病的临床治疗。近年来，临床研究人员不断丰富消痛贴膏临床应用范围，揭示其应用价值，明确其不良反应，引领了对传统医学外用制剂研究的探讨。

4.1 脊柱类相关疾病 消痛贴膏对强直性脊柱炎［35-36］、颈椎病［37-40］、腰椎间盘突出［41-43］等脊柱类相关疾病均有较好疗效。

强直性脊柱炎患者一般腰部僵硬疼痛，并伴有多关节疼痛，致残率高、生活难以自理，造成了极大痛苦和困扰［44］。成德亮等［36］选用消痛贴膏对60 例早期强直性脊柱炎患者进行治疗，总有效率达97.1%，可明显提高患者依从性和满意度；消痛贴膏联合西药甲氨蝶呤片、柳氮磺胺嘧啶肠溶片、沙利度胺片治疗时，效果明显优于单用西药治疗［35］。

目前，颈椎病的治疗方法有推拿［45-46］、悬吊运动［47］、手术［48］、针灸［49］等，消痛贴膏联合外部疗法可有效减轻患者痛苦，提高治愈率。李志明等［37］用消痛贴膏配合针灸治疗，其总有效率达94%，高于单纯针灸的88%，表明联合用药可有效治疗寒湿证颈椎病。柴仪等［50］观察消痛贴膏联合中药熏蒸对颈椎病术后轴性症状的临床疗效，发现联合用药治疗效果理想，值得临床推广应用。由此可知，消痛贴膏治疗颈椎病时在疗效、治疗成本等方面均具有优势［51］。

腰椎间盘突出［52］即椎间盘发生退行性变，发作时纤维环破裂，髓核突出，压迫脊髓及脊神经，具有疼痛、麻木等系列症状，大多采用手术法［53］、针灸［54］、推拿［55］等方法进行治疗。王彦明等［41］通过VAS、LSFS 评分证明消痛贴膏外敷治疗腰椎间盘突出时比双氯芬酸二乙胺乳胶剂更具疗效。消痛贴膏与双氯芬酸二乙胺［56］、脊柱治疗手法联合［57］时均表现出良好的镇痛效果。

4.2 关节类疾病 关节类疾病是以软骨损伤为特征的常见关节退行性疾病，目前治疗方法较多，但大多实施困难，效果不佳［58］。消痛贴膏在临床应用中，已证实对各种骨关节炎［59-60］、退行性 关节痛［61-63］均有治 疗效果，寇建锋等［64］用消痛贴膏治疗33 例肋软骨炎患者，发现其疼痛及肿胀现象均减轻，总有效率达91%。此外，消痛贴膏联合玻璃酸钠治疗治疗老年创伤性关节炎［65］，联合伤骨科Ⅱ号治疗膝骨性关节炎［66］，联合活血止痛散熏洗治疗桡骨茎突狭窄性腱鞘炎［67］，联合对乙酰氨基酚治疗膝骨关节炎［68］，联合中频脉冲电治疗退行性膝关节疼痛［69］，联合电针［70］等均有文献报道。

4.3 创伤类疾病 临床上，消痛贴膏在创伤、软组织损伤类疾病治疗中也有较多应用。屈明磊等［71］应用消痛贴膏治疗早期单纯闭合性肋骨骨折，发现疗效较好，可明显改善患者胸部疼痛；曾朝辉［72］考察了消痛贴膏对慢性腰肌劳损的疗效，总有效率为98.4%。此外，消痛贴膏与中医手法［73］、红外线治疗体能训练［74］、双氯芬酸二乙胺乳胶剂［75］、复方氯唑沙宗片［76］、超短波［77］联合治疗腰肌劳损、急慢性扭挫伤等疾病均有报道。

4.4 其他疾病 消痛贴膏对癌性疼痛［78-80］、急性胃痛［81］、骨折后疼痛［82-83］等各种骨骼肌肉系统肿胀及疼痛均有较好疗效。

4.5 不良反应 过敏性体质患者在使用消痛贴膏时，可能会出现胶布过敏或药物接触性瘙痒反应，甚至红肿、水泡等［34］，其他不良反应，如迟发性药物性皮疹、急性药物性皮疹、局部严重过敏反应［84-85］、接触性皮炎［86］等也有报道。李筱等［87］应用Meta 分析比较了消痛贴膏、伤湿止痛膏治疗骨骼肌肉系统肿胀及疼痛的安全性，发现两者主要不良反应均为局部过敏反应（包括皮疹、水疱、红肿、局部瘙痒等），发生率分别约为5.0% 和6.5%，差异无统计学意义（P＞0.05）。

根据《外用中成药皮肤不良反应评价标准》［88］中专家共识，轻度刺激性皮炎可在密切临床观察下继续应用；中度刺激性皮炎须停药，必要时可待刺激反应消退后减少使用时间或使用药量；重度刺激性皮炎等不应再继续用药。有报道称，消痛贴膏与山莨菪碱同用时会加重局部浅表血管扩张，增加血管通透性，使局部出现红肿热痛症状，因此临床中需避免两者联用［89］。另外，韩国华等［90］临床观察发现，使用消痛贴膏前涂抹少量醋酸去炎松尿素软膏可预防不良反应。

5 药物经济学

药物经济学［91］是对不同治疗方案进行成本、效果等比较分析，以设计更经济合理的临床药学应用方案，从而减轻患者经济负担，优化社会医疗资源配置，消痛贴膏在该方面也有深入探讨。徐菲等［92］选取295 名急性腰扭伤患者，以疼痛消失时间为效果指标，质量调整生命年为效用指标，比较消痛贴膏、双氯芬酸钠乙二胺乳胶剂的治疗成本与效益，发现前者是非常具有成本-效益的方案。王昕等［93］对消痛贴膏、扶他林乳胶剂治疗急性腰扭伤和腰扭伤导致陈旧性伤痛的药物经济学进行比较，发现前者更具有成本-效果优势。在骨性关节炎疼痛的治疗中与云南白药比较，消痛贴膏更具有成本-效用价值［94］。消痛贴膏结合牵引理疗治疗颈型颈椎病［95-96］，联合脉冲磁疗治疗膝骨关节炎［97］均具有成本-效益优势。

6 结语与展望

消痛贴膏已广泛应用于各类急慢性骨骼肌肉系统疼痛的治疗，对脊柱类、关节类、软组织损伤类、癌症等疾病引起的疼痛具有强效抑制作用，其相关研究较完善，位列“2017 年中药大品种科技竞争力民族药排行榜”第一位［98］。通过对相关文献的综述工作，应对以下几方面进一步深入探讨：（1）消痛贴膏临床应用广泛，不良反应报道大多为局部过敏反应，为保障临床用药安全性，应进行大样本、高等级循证医学研究，预警易过敏人群、过敏症状、应急处理方法，同时建立相关领域专家共识，辨别过敏反应与皮肤刺激反应区别，提供更加权威的安全用药指导，为其他外用中药制剂临床应用奠定基础；（2）过敏性体质患者在使用贴膏剂时易出现胶布过敏反应，可筛选其他高分子材料，替换现有背衬，预防过敏反应的发生；（3）消痛贴膏适用于较大面积部位的贴敷，但对指关节、足跟部等部位较难贴合，可考虑丰富其型号和形状，或优化剂型，为更多患者提供便利；（4）消痛贴膏结合脉冲磁疗、牵引理疗等能提高疗效，节约成本，故可考虑与临床医生共同探讨与其他药物或物理理疗仪、外治手法联用，进行临床验证推广，以期使患者受益，优化医疗资源配置。