淋巴细胞亚群在抑郁症发病过程中的作用①

唐超智 李海阁

(河南师范大学生命科学学院，新乡 453007)

抑郁症是一种常见的精神疾病，常表现为情绪低落、食欲不振、兴趣减退及认知功能障碍等，严重时甚至引发患者的自杀倾向[1]。据统计，全球超过3亿的人群正深受抑郁症的困扰，而随着社会竞争的愈加激烈，生活压力的逐渐增大，患病人群所占比例正迅速升高[2,3]。世界卫生组织预测，至2020年抑郁症将成为全球第二大致残疾病[4]。因此阐明抑郁症发病机理，找到有效防治措施已成为全球性研究课题。

抑郁症的影响因素多样，发病机制错综复杂，早期研究认为单胺递质变化是抑郁症的主要表现[3]，近年来越来越多的证据表明，炎症和免疫系统在抑郁症发病过程中可能担任重要角色[5]。在抑郁症患者体内，检测到一些促炎性细胞因子水平升高，如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)和IL-6等[6,7]，但在抑郁症发病过程中这些炎症因子参与的免疫学事件尚未解明。淋巴细胞是人体免疫系统的基本组成部分，不同淋巴细胞亚群分别在机体炎症反应中发挥着重要作用，因此，进一步关注抑郁症发病过程中淋巴细胞亚群的动态变化是抑郁症炎症机制假说的关键点。本文回顾了淋巴细胞亚群与抑郁症的相关研究进展，总结了不同淋巴细胞亚群可能参与的调控通路，期望有助于深入理解淋巴细胞亚群在抑郁症发病过程中的活动规律和作用机制，为全面阐明抑郁症炎症机制假说和研发新型抗抑郁药物提供科学思路。

1 Th17细胞与抑郁症

Th17细胞被发现在增强包括自身免疫组织损伤在内的炎症方面发挥着关键作用，主要分泌IL-17A、IL-22和TNF-α等[8]。已有证据表明IL-17A在包括阿尔兹海默症和多发性硬化在内的炎性脑疾病中发挥重要作用[9,10]，Th17细胞可能通过分泌IL-17A和IL-22穿过血脑屏障，促使免疫细胞和促炎性细胞因子进入脑部或激活小胶质细胞和星形胶质细胞，影响中枢神经系统及其内环境稳态，导致脑部炎症的发生或加剧[11]。

Beurel等[12]发现，与正常小鼠相比，抑郁小鼠模型的大脑中Th17细胞的比例增加了3倍，其分泌的IL-17A水平同样呈现升高状态，Th17细胞可明显增加小鼠抑郁行为的易感性，而采用转录因子RORγt(Th17细胞分化的必需因子)的抑制剂SR1001或IL-17A抗体处理Th17细胞依赖性的习得性无助小鼠模型，可增强小鼠对习得性无助的抵抗，表明控制Th17细胞的数量可达到一定的抗抑郁效果。类似的结果也被Chen等[13]检测到，抑郁患者的血液中Th17细胞有所增加，由Th17细胞产生的标志性细胞因子IL-17A在患者血液中升高。Beurel等[14]新近提出Th17细胞通过释放IL-17A进入脑部，可能通过激活小胶质细胞和星形胶质细胞，促进神经炎症，导致神经损伤，进而引发抑郁症。研究人员还发现，Th17细胞在小肠中有较多分布，可受到肠道微生物群落的调节，这项发现同时支持了抑郁症发病机制的脑-肠轴假说，即压力导致的肠道微生物群落紊乱引起Th17细胞过度增殖，后者产生大量的IL-17A进入脑部促发炎症反应，引起神经损伤，产生抑郁[14]。

2 Th2细胞与抑郁症

Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5和IL-10等。研究表明，Th2细胞具有一定的抗炎作用，其释放的IL-10是重要的抗炎因子，近年来在包括抑郁症在内的神经性疾病中被广泛探讨[15,16]。IL-4和IL-5可促进调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)的扩增，进而调节炎症反应[17]。同时，Th1/Th2细胞比例已被证实在机体多种炎症疾病中呈失衡状态，常表现为比值上升[15,18]。

Myint等[19]在针对40例重度抑郁症(major depression,MD)患者的研究中发现，患者血浆中Th1和Th2细胞亚群的细胞因子(IFN-γ/IL-4)比值高于正常人，Th1/Th2在患者体内也明显高于正常人，经过8周的给药治疗后，患者体内IFN-γ/IL-4明显降低，Th1/Th2也明显降低，研究人员也发现TGF-β1可能是导致Th1/Th2细胞比例失衡的关键调节者。类似的结论也被Huang等[20]证实，后者侧重检测了抑郁症患者和非抑郁者血清中IL-1β水平和IL-1β/IL-10，发现抑郁患者的IL-1β水平和IL-1β/IL-10均明显高于非抑郁者。

基于上述实验结果，可作出以下3点推测：第一，Th2细胞缺陷或表达IL-10的水平降低不利于机体的抗炎反应，对抑郁症的发生可能有一定影响。第二，由于Th1细胞和Th2细胞可以互相转化，在抑郁症患者体液内，可能出现Th2细胞在某些因素诱导下，转分化为Th1细胞，从而导致Th1/Th2异常升高，打破了内环境的稳态并促使机体炎症反应，进而引发抑郁。第三，Th2细胞可通过IL-4和IL-5诱导抗原特异性Treg细胞，促进Treg细胞扩增[17]，而Treg细胞在调节机体免疫，抑制过度的炎症反应方面发挥着重要作用[21,22]，由此推测Th2细胞的缺陷或异常，可能不利于Treg细胞的产生，进而引起免疫失衡和脑部过度炎症反应，最终导致抑郁。

3 Treg细胞与抑郁症

Treg细胞主要调节机体的免疫反应，在抑制炎症方面发挥重要作用，主要分泌细胞因子IL-10和TGF-β，并利用它们来执行抑制免疫应答的功能[22]。近年研究表明，Treg细胞和Th17细胞之间能互相转化，这两类细胞的平衡对于机体的炎症反应有重要影响[22,23]。

Grosse等[24]对28岁以上的MD患者检测发现，Treg细胞和NK细胞表现为缺陷，同时伴随更多单核细胞的激活。另一项针对抑郁小鼠模型的实验表明，小鼠体内Treg细胞与促炎性细胞因子的表达呈负相关，抑郁小鼠体内的Treg细胞比例明显低于正常小鼠，而IL-1β水平高于正常小鼠，当抑郁小鼠接受抗抑郁药物氟西汀的治疗之后，Treg细胞的比例上调[21]。

在机体促炎反应中，Th17细胞的数量升高，而Treg细胞的数量则降低[23]，推测Treg/Th17细胞的比例平衡在抑郁症发病中有一定影响，这可能是导致免疫反应过度进而损伤神经细胞的一个重要原因。Gagliani等[22]提出在一系列细胞因子的诱导下，Th17细胞可以和Treg细胞相互转分化，这在抑郁症的产生机理方面给了我们新的启发：该病的产生是否与较多的Treg细胞转化为Th17细胞，导致Treg/Th17的比例失衡有关？

调查结果显示，肠道菌群与抑郁症发生有一定的相关性，但具体关联途径不明[25]。有报道指出肠道菌群与Treg细胞之间存在密切的相互作用，稳态时肠黏膜存在大量Treg细胞，但无菌小鼠的Treg细胞数量减少[26]。同时最近的研究表明，梭状芽胞杆菌菌株的转移可以诱导Treg细胞产生，改善小鼠结肠炎和变应性腹泻等症状[21,27]。因此Treg细胞可能在肠郁症的发病过程中起着关键作用。

4 CD4+/CD8+T细胞与抑郁症

CD4+T细胞大多数分化为Th细胞，少数可分化为CTL细胞。CD8+T细胞则分化成为CTL细胞，具有细胞毒作用，可特异性杀死靶细胞。研究表明，在机体炎症反应中，Th和CTL细胞均发生活化，促进或直接参与免疫应答[28]。

Lima等[29]发现，表达5-HT转运体的某些CD4+/CD8+T淋巴细胞在MD患者体内减少。Fazzino等[30]也发现，在CD4+/CD8+T细胞中存在5-HT转运体，且抑郁症患者表达5-HT转运体的CD8+T细胞比例高于CD4+T细胞。5-HT转运体与CD4+和CD8+T淋巴细胞之间的关系目前尚不清楚，但这些实验结果提示CD4+/CD8+T淋巴细胞在抑郁症发生过程中发挥着一定作用。进一步对MD患者外周血的T细胞亚群进行检测，结果显示CD4+T细胞增加，同时Treg细胞数量减少[31]。基于5-HT抑郁症假说，5-HT水平下降是抑郁症患者的临床表现之一，而5-HT转运体是神经递质5-HT调节免疫细胞活化的关键分子，因此研究5-HT转运体共表达的CD4+/CD8+T淋巴细胞亚群有助于找到抑郁症发病的单胺递质学说和炎症学说的契合点，对深入理解抑郁症发病机制具有重要意义。

5 B细胞与抑郁症

作为适应性免疫系统的重要成员，B细胞可通过分泌促炎性细胞因子和趋化因子、呈递抗原和产生抗体等在炎症中发挥作用[32]，其分泌的细胞因子主要为IL-6、IL-10和TNF-α。此外，B细胞也可释放抗炎因子下调有害免疫应答，缓解炎症[33]。

Ahmetspahic等[32]研究发现，与健康人相比，MD患者外周血中具有正常表型的B细胞减少，过渡性CD24+CD38highB细胞和表达高水平CD1d+CD5+的B细胞均减少，而过渡性CD24+CD38highB细胞和高表达CD1d+CD5+的B细胞已被证实为具有生成抗炎因子IL-10能力的调控细胞亚群，该实验结果提示两类B细胞可能与抑郁症存在某种联系。Schubert等[33]通过提取MD患者的RNA做探针检测，进行基因表达分析，其中涉及到核糖体小亚基S40的转录本RPS26和促进B淋巴细胞增殖的转录本，结果发现在MD认知障碍组中RPS26转录本发生了改变，提示核糖体的改变可能参与了MD认知障碍的病理过程，同时基因表达分析提示，转录本下调促进了B淋巴细胞增殖，该研究组认为，核糖体功能的失调和B细胞的增殖可能是MD认知障碍的相关机制。Wohleb等[34]也提出MD与促炎因子和细胞介导的免疫反应有关，适应性免疫系统的B细胞通过分泌促炎性细胞因子和趋化因子、呈递抗原和产生抗体在这些过程中发挥关键作用，B细胞可以通过释放抗炎因子下调有害免疫应答，其中具有调控作用的CD5+B细胞亚群是有效的抗炎因子IL-10的生产者，参与下调有害炎症反应的过程。但目前有关B细胞参与抑郁症的过程和机制研究尚不够深入和完善，B细胞能否成为抑郁症治疗的一个靶标仍需今后更多的研究突破来给予佐证。

6 结语与展望

综上所述，淋巴细胞亚群在抑郁症发病过程中的作用受到了越来越多的关注，但总体而言尚处于起步阶段。尽管Th17、Th2、Treg、CD4+T细胞、CD8+T细胞和B细胞等均在抑郁症发病过程中表现出一定的规律性变化，但由于人们对许多淋巴细胞亚群的认知目前仍不够充分，且淋巴细胞亚群在不同抑郁时期的动态变化仍缺乏更多和更深入的完整调查，解明淋巴细胞亚群在抑郁过程中的作用机制则任重而道远。进一步了解淋巴细胞亚群的结构、功能特征，掌握其在抑郁症发病早、中、晚期的全面变化规律，探讨其关联的信号途径，并结合临床药物实验结果进行佐证，将为科学解析淋巴细胞亚群在抑郁症发病过程中的作用机制奠定坚实基础，有利于推动抑郁症治疗新策略和新方法的研发和应用。