前列腺癌复发和转移的治疗

郭辉

前列腺癌是男性发病率最高的泌尿生殖系恶性肿瘤，同时也是癌症导致死亡的主要原因之一。随着PSA筛查的普及，越来越多的前列腺癌患者得到早期发现和早期治疗。然而，仍有一部分患者在诊断时已发生转移，甚至一些患者以转移灶为首发症状。前列腺癌的转移部位分布广泛。骨是前列腺癌最常见的转移部位，远处淋巴结、肺和肝也是比较常见的转移部位，除此之外还有胸膜、肝、脾、肾上腺、胰腺、输尿管、肾脏、腹膜及腹膜后、乳腺、皮下组织、肌肉、腮腺，甚至睾丸、阴茎等部位转移。前列腺癌复发包括生化复发、局部复发。生化复发是前列腺癌根治术后疾病复发的早期表现，其中约1/3发展为转移性前列腺癌。

对于局部前列腺癌，根治性前列腺切除术和根治性放疗是成熟的治疗选择，但依然存在一定的治疗后复发风险。27%的根治性前列腺切除术治疗的患者和53%的根治性放疗治疗的患者10年内发生前列腺癌局部复发或远处转移。准确地评估前列腺癌患者术后生化复发概率，有助于选择更精准的个体化治疗方案。

前列腺癌根治性切除术后复发及治疗

根治性前列腺切除术后生化复发的定义，国际上标准是连续2次PSA》0.2纳克/毫升。

对根治性切除术需全面评估是否发生临床复发、局部复发、区域淋巴结转移还是远处转移，综合判断措施包括以下几种。

1.直肠指检（DRE）。难以区分良性组织瘢痕与肿瘤组织，23%～50%活检证实局部复发的患者DRE无异常。放疗以后由于纤维化前列腺收缩，使DRE不能准确判断局部情况。25%～65%患者存在肿瘤残余但DRE正常。

2.CT。CT检测活检证实局部复发的敏感性为36%，并且局部复发肿瘤需》2厘米才能被检出。建议PSA《1.5纳克/毫升时不用CT检测局部复发。CT的价值仅限于检测或监测晚期病变。当PSA》20纳克/毫升，建議行骨扫描或CT确认复发的解剖位置。

3.MRI。经直肠MRI检测术后局部复发的敏感性及特异性较高，但目前技术仍未达到实时MRI引导下活检，不能病理证实。在PSA》2纳克/毫升可行直肠前列腺MRI检查。

4.ECT。根治术后PSA未达到40～50纳克/毫升时，ECT扫描阳性率小于5%

5.分子影像PET/CT。其价值在于诊断淋巴结转移，可使20%～30%肿瘤患者改变分期。对RP后不能区别良性组织与肿瘤组织，也不能区分术后瘢痕与局部复发，对骨转移的价值小于骨扫描。

6.同位素免疫扫描。是一种放射性标记的前列腺膜抗原（PSMA）特异性抗体，适用于根治术后PSA升高而通过传统影像学方法未发现前列腺外复发的患者，但受其敏感性（83%）和特异性（82%）的限制。

7.经直肠超声检查（TRUS）或膀胱尿道吻合口活检（VUA）的应用。根治术后局部复发，TRUS常表现为尿道膀胱吻合处、膀胱颈、膀胱后间隙低回声肿块，吻合口不对称或吻合口后水平不完整。但30%的复发为等回声造成TRUS困难，敏感性为76%～97%，特异性为26%～44%。PSA小于0.5纳克/毫升时阳性率28%，大于2纳克/毫升时为70%。

前列腺癌放疗及术后复发的治疗

前列腺癌术后及术后复发均应早期进行放化疗。目前放射治疗方式主要包括外放射治疗和近距离照射治疗（组织间粒子置人）。对只有局部复发倾向的生化复发患者，放疗后挽救性RP、RP后前列腺窝的放疗、冷冻治疗、近距离照射均是可选择的有效治疗方案;对有远处转移者雄激素去除是主要选择，同时还要结合考虑患者年龄、身体状况及合并症。

放疗后生化复发的定义，是指PSA值高于放疗后最低点2纳克/毫升;放疗后局部复发的定义，是指放疗后18个月以上，前列腺穿刺发现有癌细胞。治疗可选择以下几种方案。

1.挽救性治疗。挽救性根治性前列腺切除术适用于无严重并发症、预期寿命长于10年、复发时临床分期T2、活检Gleason评分小于7分、术前PSA《10纳克/毫升的患者，10年总体存活和肿瘤特异性存活分别为54～89%到70～83%。挽救性冷冻消融治疗不作为常规推荐，挽救性近距离放疗不适合接受SRP患者的选择，挽救性高能超声聚焦（HIFU）患者30%出现不同类型尿失禁，2年肿瘤控制率30%～40%。

2.内分泌治疗。内分泌治疗是治疗晚期前列腺癌的主要手段之一，其治疗方案包括单纯去势、单一抗雄激素治疗、雄激素生物合成抑制剂、最大限度雄激素阻断、间歇性内分泌治疗。现多采用“去势治疗+抗雄激素治疗（MAB）”，最大限度雄激素阻断。去势治疗主要包括药物去势和手术去势，目前常用的方法为去势加抗雄激素治疗。抗雄激素药物主要有两大类，即类固醇类（代表为醋酸甲地孕酮）和非类固醇类（主要有比卡鲁胺和氟他胺等）。药物去势包括醋酸戈舍瑞林、亮丙瑞林，作为促黄体生成素释放激素的类似物，能够通过抑制雄激素分泌，从而阻断雄激素。手术去势指行双侧睾丸切除术。

3.观察等待。对于只有局部复发的患者（低危、复发较晚、PSA上升较慢者），不适合接受二线治愈性治疗，适合接受观察等待。

前列腺癌骨转移的诊断和治疗

1.前列腺癌骨转移的诊断。患者病程隐匿，多表现为疼痛，局部、间断发作，夜间疼痛较重。多发生于下肢，脊柱部位的骨转移常压迫脊髓。常可通过影像学检查、X线和CT检查发现。骨扫描是发现早期骨转移最佳影像学检查，比X线早3～6个月。PET-CT也可用于前列腺癌骨转移灶的检测，需结合骨扫描。病理诊断是诊断骨转移的金标准。

2.前列腺癌骨转移的治疗。内分泌治疗是激素依赖型前列腺癌骨转移的治疗手段。化疗是激素抵抗前列腺癌的主要治疗手段（多西他赛+强的松）。此外，分子靶向和免疫治疗、双磷酸盐治疗、放疗、外科治疗、癌痛治疗可以选择。

去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的治疗

1.非转移的CRCP推荐在持续去势治疗的基础上进行观察。尽管曾推荐包括酮康唑、甾体激素、己烯雌酚等多种传统的二线内分泌治疗。但是在尚未行多西他赛化疗的患者中，多个二线内分泌药物均未能表现出延长生存期的效果。推荐包括阿比特龙、恩杂鲁胺等二线内分泌治疗的新药，只能以临床实验的形式试用于非转移CRCP。对于化疗及免疫治疗，则明确不推荐使用。

2.转移的CRCP推荐多西他塞和Sipuleucel-T。阿比特龙为无症状的转移性CRPC的一线治疗药物。对于有转移症状的CRPC，各指南指出多西他塞具有显著的生存期获益，能改善患者生活质量，减轻疼痛，推荐作为一线治疗方案。镭一223能够改善无内脏转移的骨转移患者的生存质量，也列为骨转移症状的一线治疗方案。对于不适合多西他赛治疗或拒绝化疗的患者，可选择阿比特龙联合泼尼松、酮康唑联合皮质激素、米托蒽醌等作为二线治疗。对于转移性CRPC患者采用多西他赛治疗失败后的其他最佳二线治疗方案尚未有一致性意见，卡巴他赛、阿比特龙、恩扎鲁胺对于多西他赛治疗之后进展的CRPC是有效治疗方法。