非小细胞肺癌合并甲状腺功能亢进患者的免疫治疗及药学监护

沈 珠，曹国文，王 吉，潘 杰，施爱明，朱 珠

苏州大学附属第二医院 1药剂科 2肿瘤科，江苏苏州 215004

肺癌是我国发病率最高的疾病之一，免疫治疗是近年来肺癌治疗的新手段、新策略，对于合并有基础疾病或多种并发症的患者，其治疗需多学科团队协作。本文中药师参与2018年5月入院的1例非小细胞肺癌合并甲状腺功能亢进患者的治疗，对其造影剂、止血药、阿片类药物的使用进行药学监护，对免疫治疗的指征、不良反应、与糖皮质激素合并使用的相互作用进行探讨，为疑难患者的用药安全、合理提供了保障。

临床资料

患者，男，59岁，因“右肺癌伴脑转移5月，咳嗽伴咯血加重1周”入院。患者于2018年5月起无明显诱因出现咳嗽，伴少量咯血，无发热，无胸闷气促，无腹痛腹胀。于2018年5月7日在苏州大学附属第二医院门诊查CT示：右肺上叶尖段可见团块状软组织密度影，范围约44 mm×31 mm ×55 mm；病灶边缘可见分叶，其周围可见多发毛刺及索条状，其中部分条索牵拉胸膜；病灶周围可见斑片模糊影及小结节。纵膈及右肺门多发增大淋巴结。结合影像学检查考虑右肺尖段占位伴纵膈及右肺门淋巴结增大，考虑恶性病变。查颅脑磁共振示：右额叶异常信号灶，考虑转移。气管镜检查考虑右上肺癌可能；右上叶尖段远端活检病理结果示慢性炎，小块上皮呈低级别上皮内瘤变。肺穿刺活检、病理免疫组织化学检查示低分化腺癌。患者右肺癌伴脑转移临床诊断明确，基因检测EGFR、ALK、ROS1均为野生型，二代测序检测提示K-ras突变含量为19.01%。遂于2018年6月15日、7月7日、8月4日、8月27日以PP方案化疗4程，具体为：培美曲塞1000 mg d1，顺铂40 mg d1～3；q3w。第4程化疗后出现Ⅳ度骨髓抑制，输注血小板治疗后好转。后患者咯血、肺部感染严重，予盐酸莫西沙星抗感染，查血提示血红蛋白61 g/L，考虑咯血引起重度贫血，予输注悬浮红细胞后好转。患者于2018年10月12日予替吉奥60 mg bid，q3w单药治疗，近1周患者咯血加重，为进一步诊治于10月23日收住入院。

入院情况神志清楚、精神尚可、勉强正常生活，无头昏晕厥，偶有咳嗽，无腹痛腹胀，饮食睡眠尚可，大小便基本正常，近1年体质量无明显减轻，NRS评分2分。否认有“高血压、糖尿病”史，否认有“肝炎、结核”病史。有“甲亢”史十余年，予口服他巴唑治疗，甲亢控制稳定，PP方案化疗第4次后出现甲状腺激素水平异常：三碘甲状腺原氨酸(T3)(0.62 ng/ml)、甲状腺素(T4)(4.97 μg/dl)、游离甲状腺素(FT4)(0.48 ng/ml)和促甲状腺激素(0.16 μU/ml)水平降低，游离三碘甲状腺原氨酸FT3(3.27 pg/ml)正常。经药物调整后甲功基本恢复正常。入院诊断：恶性肿瘤姑息性化学治疗，右肺癌伴多发转移，脑转移癌，淋巴结转移癌。查体：体温36.4℃，脉搏65次/min，呼吸16次/min，血压123/76 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，体质量60 kg，身高170 cm，体表面积1.65 m2，体质量指数20.76 kg/m2。 实验室检查：血常规：白细胞计数11.5×109/L，红细胞计数2.04×1012/L，血红蛋白61 g/L，血小板计数464×109/L，淋巴细胞比率13.8%，中性粒细胞比率76.1%；血生化及电解质：钠139.8 mmol/L，钾4.59 mmol/L，肌酐77 μmol/L，三酰甘油2.32 mmol/L，天门冬氨酸氨基转移酶25 U/L，丙氨酸氨基转移酶10 U/L，C-反应蛋白33.5 mg/L；肿瘤指标：CEA 5.66 ng/ml，CA199 27.49 U/ml，CA125 10.63 U/ml，CA724 23.69 U/ml。

诊疗经过入院完善相关检查后，给予止血对症处理，并行全院会诊，讨论甲亢患者能否做碘造影、止血处理方式及后续治疗方案。行血管造影明确具体出血部位，做支气管动脉栓塞治疗。栓塞术后咯血减少，但仍有咳嗽咯血，继续止血，给予肠外营养对症处理。使用帕博利单抗进行治疗，剂量为100 mg，用药后患者无明显不适。随着疾病进展，患者逐渐出现背部疼痛，但拒绝阿片类镇痛药，加用非甾体类抗炎药止痛。经多次宣教后加用奥施康定止痛对症处理。患者病情平稳，出院等待下一周期使用程序性死亡受体- 1(programmed cell death protein- 1，PD- 1)抑制剂治疗。用药3次后，患者疾病进展，经对症姑息治疗后自动出院。

讨 论

碘造影剂的使用患者化疗4次后出现甲状腺激素水平异常，经口服甲巯咪唑10 mg qd后，除T3(0.89 nmol/L)略低于正常值，其余甲状腺激素恢复正常。出现咯血致血红蛋白降至61 g/L，必须做造影寻找出血部位以便外科干预。药师建议：(1)对于必须使用含碘制剂进行诊断的患者，为预防发生甲状腺功能亢进，在使用含碘制剂前，可每天给予甲巯咪唑10～20 mg和每天1 g高氯酸盐，周期8～10 d。有功能自主性腺瘤或有潜在甲状腺功能亢进的患者，如必须使用碘制剂时，需按照碘制剂在体内停留的时间决定甲巯咪唑的使用疗程[1- 4]。该患者目前已10 mg 甲巯咪唑口服中，可使用碘造影剂，造影结束后可复查甲状腺功能。(2)需密切观察患者的骨髓抑制情况，患者第4次化疗后出现Ⅳ度骨髓抑制，经输注血小板及对症处理后好转。对于既往发生过严重骨髓抑制的患者，药师需详细了解患者使用的有可能存在骨髓抑制的药物，密切监测血常规。甲巯咪唑有可能出现骨髓抑制风险，通常发生在治疗的最初几周，但也可能在治疗开始后数月以及再次治疗时出现，因此医生应注意观察是否有口腔炎、咽炎、发热等粒细胞缺乏症的症状。(3)对于使用何种造影剂，可根据各种离子型和非离子型造影剂的优缺点及各种造影剂中碘的含量进行选择，非离子型造影剂因渗透压较离子型造影剂低，且不良反应小，生物安全性好，在血管显影及经血管显影检查时成为首选[3- 4]。在各种非离子型造影剂中，碘海醇(欧苏、欧乃派克)中碘含量为300 mg/ml，碘克沙醇(威视派克)中碘含量为320 mg/ml，碘佛醇中碘含量为320 mg/ml，碘普罗胺(优维显370I)中含碘量为370 mg/ml。根据各种造影剂优缺点及含碘量，药师建议选用碘海醇(欧苏)。

止血药的使用支气管咯血的原因是肺动脉破裂，而非凝血酶的缺乏或纤溶亢进，因此首选止血药物为垂体后叶素，通过收缩血管平滑肌止血。该患者介入栓塞后仍存在少量咯血，分析原因可能为肺部肿瘤浸润所致的毛细血管破裂、大量出血后引发纤溶亢进，或肿瘤所致的高纤溶出血。行凝血指标检查示凝血酶原时间15.3 s延长，纤维蛋白原5.57 g/L升高，结合病因及实验室检查，药师建议：(1)给予不同作用机制的多种止血药物，收缩血管平滑肌的垂体后叶素、降低毛细血管通透性的卡络磺钠和酚磺乙胺，以及抑制纤溶的氨甲苯酸，用药11 d后患者咯血症状逐渐好转。(2)对于使用多种止血药的肿瘤患者，应监测其血栓风险，因为使用止血药和肿瘤本身都是高危因素[5]，且该患者D-二聚体为4.39 μg/ml，对其进行静脉血栓栓塞风险评估量表卡普里尼(Caprini)评分，得分3分，处于高危等级。因此咯血好转后停掉止血药，定期监测凝血功能和D-二聚体，避免静脉血栓的发生。

糖皮质激素的使用Arbour等[6]研究中发现，在接受PD-(L)1抑制剂治疗的非小细胞肺癌的患者中，使用糖皮质激素的患者明显降低了治疗效果。他们在两个独立队列的回顾性研究中发现，使用过和未使用过糖皮质激素的患者，对免疫疗法的响应率截然不同。使用过糖皮质激素(≥10 mg强的松)的患者对免疫治疗的总体响应率是6%，而未使用糖皮质激素(少于10 mg也被认为是未使用，这个使用量在人体正常范围内，不会对临床有影响)患者的总体响应率是19%，差别非常明显。研究者们发现，在PD-(L)1抑制剂治疗的前30 d内未使用过糖皮质激素的患者，免疫治疗效果最好；在治疗前的1～30 d内使用过的患者，疗效相对就差一些；而在起始治疗时还在使用糖皮质激素的患者，疗效最差[7]。但是糖皮质激素是治疗癌症众多并发症的重要手段。特别是糖皮质激素被用来控制肿瘤的脑转移，以及改善患者的疲劳、呼吸困难以及厌食等症状[8]。药师建议：在准备使用PD-(L)1抑制剂治疗时，应避免使用糖皮质激素。如在肿瘤治疗期间出现需用激素处理的并发症时，在免疫治疗前应逐步减少激素用量，以使免疫疗法获益最大。此外，有研究表明，当免疫疗法与化疗联合使用时，即使使用过糖皮质激素，疗效不会受明显影响[9]。

免疫治疗的应用患者肿瘤进展迅速，培美曲塞联合顺铂化疗4次，替吉奥服用1疗程后疾病仍进展，且化疗出现Ⅳ度骨髓抑制，三线治疗不适宜再选化疗。免疫治疗是继手术、放疗、化疗和分子靶向治疗后又一种能够改善恶性肿瘤患者生存的手段[10- 11]。该患者经基因检测，程序性死亡受体配体1(programmed cell death ligand 1，PD-L1)5%，肿瘤基因突变负荷高表达，DNA错配修复基因(mismatch repair，MMR)为d-MMR，可选用免疫治疗。但免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)治疗期间有可能会产生一些特殊的不良反应，称为免疫相关不良反应(immune-related adverse effects，irAEs)。其中内分泌系统相关不良反应有甲减(发生率4%～9%)、甲亢(发生率2%～7%)[12- 13]。药师建议：该患者虽有甲亢病史10余年，且在化疗期间出现过甲减，但经药物调整后甲状腺激素恢复至正常范围，权衡利弊后建议可以选用PD- 1或PD-L1治疗，治疗期间监测甲功。如在后续ICIs治疗过程中出现irAEs，使用糖皮质激素处理目前没有证据表明会对疗效产生负面效果[14]。但药师仍建议激素的使用疗程不宜过长，以免增加继发感染的概率。

阿片类药物使用的宣教国人对阿片类药物认识存在片面性的比例较高，部分患者即使有明显疼痛也惧怕使用阿片类镇痛药，随着癌症无痛病房的推广，药师应加强对患者的宣教工作。药师建议：(1)对阿片类有抵触情绪的患者，由疼痛专业药师进行宣教比护师宣教更合适，因为人员的专业性，宣教内容的专业化，更易让患者产生信赖，从而接受正确的止痛治疗，且能提高用药的依从性。(2)宣教内容应专业化但通俗易懂，宣教时应纠正患者几个常见误区，如阿片类药物非常容易成瘾，一旦使用就会上瘾；服用阿片类药物会缩短寿命，一定要等到疼痛无法忍耐时才使用止痛药；静脉用阿片类药比口服阿片更有效，用了止痛药物可能会影响治疗效果等。(3)反复宣教的重要性：我们经对比分析，多次正确的癌痛宣教，能明显提高患者对止痛药物的认识，提高用药依从性，降低疼痛评分。该患者经规范化多次宣教后，按医嘱规律使用奥施康定10 mg q12h，疼痛控制稳定，经疼痛数字评分1～2分。

总之，药物就是一把双刃剑，既有治疗作用也有不良反应，治疗有时候是存在矛盾的，权衡利弊很重要，但权衡利弊需要多学科的共同探讨，这其中就体现了药师对药物疗效及安全性分析的重要性，可充分发挥药师的自身价值。