二甲双胍在2型糖尿病合并慢性肾脏病患者中的应用情况研究进展

代泳宇 张杰涛

作者单位：266000 山东 青岛，青岛大学

二甲双胍是一种治疗2型糖尿病(T y p e 2 diabetes mellitus, T2DM)的经典药物，已广泛应用于临床60余年，具有降低空腹血糖、保护心血管、改善认知功能等多种作用[1-5]。研究发现[6]，长期使用二甲双胍的老年T2DM患者，其认知功能损伤得到改善。美国一项前瞻性研究显示[7]，长期服用二甲双胍的T2DM患者，其心血管疾病终点事件得到延后，总病死率降低。对于T2DM合并慢性肾脏病(Chronic kidney disease, CKD)患者，二甲双胍的使用受到限制，需根据患者的肾功能调整用药，而常以肾小球滤过率(Estimated glomerular filtration rate, eGFR)作为参考[8]。笔者就T2DM合并CKD患者的流行病学、二甲双胍药物代谢与乳酸酸中毒(Lactic acidosis, LA)的关系、二甲双胍在临床中的不当应用及其使用建议等进行综述。

1 DM合并CKD的流行病学

国际糖尿病联盟最新报道，2019年全球约有4.63亿成人糖尿病患者，而我国是世界上糖尿病患者数量最多的国家。CKD是糖尿病的常见并发症，是糖尿病患者主要死亡原因之一。不同人群中糖尿病患者的CKD发病率有所不同：美国成人DM患者中CKD发病率约为15.1%[9]、英国约为27.5%～31%[10-11]、日本城市约38%[12]。一项对丹麦和英国使用二甲双胍治疗的30岁以上糖尿病患者的研究显示[13]，CKD发病率丹麦为9.0%、英国为25.2%，严重肾功能不全[eGFR＜30 mL/(min·1.73m2)]发生率丹麦为0.3%、英国为0.4%。一项对上海地区的研究发现[14]，27.1%的T2DM患者合并CKD。另外，一项多中心研究显示[15]，18.1%的CKD患者合并糖尿病。

2 二甲双胍的药物代谢及其与LA的关系

二甲双胍在人体内主要以原型经肾脏排泄，对肾功能无影响，且具有延缓CKD发展、维持钙磷稳态等保护作用[16-17]。糖尿病合并CKD患者的肾功能减退，肾小球滤过率降低，清除二甲双胍能力下降，造成血浆中二甲双胍浓度增加，导致LA等不良反应发生风险增加。研究发现，糖尿病患者的LA发生率高于非糖尿病患者[18]，T2DM患者肾功能受损时应用二甲双胍发生LA等不良事件的风险更高[19]。一项对93例CKD 3期老年男性T2DM患者的研究发现[20]，二甲双胍的使用与高乳酸血症的发生风险增加有关。有学者以339例T2DM合并CKD患者为研究对象，随机分为二甲双胍组及停用二甲双胍组，随访2年后发现，二组均未发生LA，虽然二甲双胍组血乳酸水平升高，但两组间差异无统计学意义，研究者认为血肌酐超正常值上限者应用二甲双胍是安全的[21]。

目前，有关二甲双胍是否能引起LA尚无定论，但是，当患者有严重缺氧、严重肾功能不全时绝对禁用二甲双胍。德国的指南建议，即使有轻度肾功能损害[eGFR＜60 mL/(min·1.73m2)]的患者，也应视为二甲双胍的禁忌证。美国糖尿病协会和美国老年学会指南建议，当患者eGFR处于 30～60 mL/(min·1.73m2)时，应调整二甲双胍的使用剂量，eGFR＜30 mL/(min·1.73m2)时禁用。我国指南要求，当患者eGFR为45～60 mL/(min·1.73m2)时，调整二甲双胍的剂量，eGFR＜45 mL/(min·1.73m2)时禁用。

3 二甲双胍的不恰当应用

一项对255 499例T2DM患者的研究显示[22]，有88.4%的患者单独或联合其他药物使用二甲双胍，78%的患者在有肾功能损害[eGFR＜ 60 mL/(min·1.73m2)]时接受二甲双胍治疗，35.3%的患者在有严重肾功能衰竭[eGFR＜30 mL/(min·1.73m2)]时使用二甲双胍治疗。一项对301例T2DM患者二甲双胍使用情况的调查显示[23]：入院时，65例(21.6%)患者至少存在1项二甲双胍的使用禁忌证，42例(16.5%)患者未根据肾功能调整药量；出院时，43例(14.3%)患者继续超禁忌使用二甲双胍，21例(11.0%)患者未根据肾功能调整药量。

美国一项对234例糖尿病患者的研究发现[24]，二甲双胍广泛用于轻度但不严重的肾功能损害患者中，随着患者eGFR水平下降，并未减少二甲双胍的使用剂量，当患者eGFR＜30 mL/(min·1.73m2)时，仍有较多患者继续使用二甲双胍。研究发现[25]， 31%的二甲双胍使用者在eGFR＜60 mL/(min·1.73m2)时未能及时调整药物剂量。一项对使用二甲双胍治疗的T2DM患者eGFR水平研究发现[26]，25%的患者eGFR＜60 mL/(min·1.73m2)，14%的患者eGFR处于50～59 mL/(min·1.73m2)，8.5%的患者eGFR处于40～49 mL/(min·1.73m2)，2.8%患者 eGFR＜30 mL/(min·1.73m2)；随访发现，继续使用二甲双胍而导致出现肾功能损害的患者数量占比上升。

4 二甲双胍的使用建议

有关二甲双胍的超禁忌证或超剂量使用，各研究者所持观点有所不同。有研究者[27]提出，由于二甲双胍常用于老年糖尿病合并CKD患者，因此，其用药安全性应更值得关注，以减少或避免不恰当用药情况的发生。也有研究者认为，这种应用二甲双胍的方法是合理的，应重新修订二甲双胍的应用指南。针对这一情况，有研究者提出，应监测患者血浆中二甲双胍的浓度以正确指导该药的临床应用。有学者认为，当患者血浆二甲双胍浓度＜5 mg/L时，可以在肾功能损害的糖尿病患者中安全使用，并提出新的给药公式[28]。研究发现[29]， 7例使用二甲双胍发生LA的患者，血清二甲双胍浓度为256～682 μmol/L，认为血清中高浓度二甲双胍可能导致LA，建议对使用二甲双胍的患者评价其血药浓度，从而避免LA的发生，患者血清二甲双胍浓度为20 μmol/L时可作为初步治疗的上限。

5 小结

目前，有关使用二甲双胍是否会引起LA尚无定论，但合理使用二甲双胍并不会增加LA的发生风险。大量临床研究发现，在大部分糖尿病合并CKD患者中，二甲双胍未按相关指南正确使用，即使患者存在严重并发症，二甲双胍的使用剂量并未调整。因此，二甲双胍的临床使用存在严重安全隐患。在药物的临床应用中，我们应同时兼顾其安全性和有效性，其中药物安全性应放在首位。对于T2DM合并CKD患者，建议遵循指南要求，根据患者的肾功能及时调整二甲双胍的使用剂量。同时，可参考血清二甲双胍浓度以指导用药。在用药过程中密切监测其副作用，避免不良事件的发生，做到正确、合理、安全地应用二甲双胍。