经颅磁刺激对脑卒中患者康复治疗的研究进展

朱明跃 刘元标

随着我国逐步进入老龄化社会及人民物质生活水平的提高，脑卒中发病率较以前提高，脑卒中已成为全球第二大致死性疾病，不仅死亡率高，而且发病率、复发率、致残率也高，严重影响患者的身体健康和生活质量[1]。国际社会已经广泛认同进行早期康复治疗可以减轻脑卒中患者功能障碍，提高日常生活能力。临床通常用药物、康复治疗训练、中医传统治疗等治疗方法改善脑卒中后相关并发症的治疗。近年来经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)逐渐运用到脑卒中后的治疗，TMS技术是一种基于电磁感应与电磁转换的原理，作用于中枢神经系统(以大脑为主)，给予刺激线圈高电压(2～3 kV)和极短(0.3～1 ms)电流[2]。线圈中电流的这种变化产生了一个非常短但非常强烈的磁场，磁场强度峰值在100 μs时，这种磁刺激在大脑中产生电流的平行于大脑表面，与电流通过线圈的方向相反[2]。这种感应电流影响脑代谢、神经电活动以及神经递质变化达到某种治疗效果[3]。TMS具有无痛、无创、疗效明确、操作简便等优点，在神经、精神、运动、认知、疼痛等方面得到越来越广泛的应用。笔者查阅国内外近期关于TMS治疗脑卒中相关文献,将TMS的治疗参数及脑卒中后相关并发症的治疗总结如下。

1 TMS工作参数

1.1 TMS刺激模式 按照TMS刺激模式目前可以分单脉冲TMS(single-pulseTMS，spTMS)、双脉冲TMS(paired-pulse TMS，ppTMS)、成对关联刺激(paired associative stimulation，PAS)以及重复性TMS(repetitive TMS，rTMS)。临床上以rTMS最为常见和常用。rTMS表示一种有规律、有节律的重复磁刺激，频率≤1 Hz称为低频rTMS，低频≤0.2 Hz通常称为超低频rTMS，刺激的重复频率>1 Hz称为高频rTMS。

1.2 TMS治疗参数 TMS的治疗疗效与设定的各类相关参数有很大关系，最主要的是TMS刺激强度、频率、时间、定位等参数有关。

1.2.1 刺激强度：刺激强度是指工作时成绩线圈表面产生的磁感应强度(特斯拉T)，实际应用中以运动阈值(relaxed motor threshold，RMT)为基本单位，刺激强度可以调整，科研与临床应用最多的磁刺激强度为80%～120%的RMT。Theilig等[4,5]采用rTMS治疗脑卒中后上肢痉挛和改善运动功能的研究，2个研究团队在相同刺激频率(1 Hz)，相同的治疗周期(2周)的情况下，采用不同的刺激强度，Theilig等[4]采用100%的RMT，而Etoh等[5]采用90%的RMT，结果显示2组均有效改善患者上肢痉挛和提升运动功能的作用。以上采用了不同的刺激强度，疗效相似，而哪种强度的更优，未查到进一步的研究文献，这是今后研究的一个方向。

1.2.2 刺激频率：TMS的刺激频率分为高频经颅磁刺激(high-frequency transcranial magnetic stimulation，HF-TMS)和低频经颅磁刺激(low-frequency transcranial magnetic stimulation，LF-TMS)，HF-TMS是指频率>1 Hz，LF-TMS是指频率≤1 Hz,近年越来越多的超低频(≤0.2 Hz)经颅磁刺激运用在临床相关疾病的治疗上，研究认为HF-rTMS可以兴奋大脑皮层，LF-rTMS则是对大脑皮层有抑制作用[6]。Hu等[7]分别用LF-rTMS(1 Hz)和HF-TMS(10 Hz)刺激右大脑半球的Broac区治疗非流利性失语，经过2个月的治疗，治疗前后使用西方失语症评定量表(WAB)评定言语情况，结果显示两种频率rTMS对非流利性失语均有改善作用，LF-rTMS即时改善效果较明显，并有一定的持续性，HF-TMS的作用优势更多体现在长久持续改善方面。所以不同的刺激频率对治疗的效果也不同。

1.2.3 TMS刺激时间：TMS常规治疗时间主要包括刺激时间和串间歇时间，刺激时间主要是指每个脉冲串从开始到结束的时间，串间歇时间是指2个相邻刺激之间没有输出的时间。目前对于TMS的最佳刺激时间还没达成共识。对于同样的脑卒中后的上肢痉挛期患者，Kondo等[8]在频率1 Hz，强度90%RMT，给予1 d 20 min的rTMS刺激，共15 d的治疗时间。而Kakuda等[9]在频率1 Hz，强度90%RMT，给予40 min/d的rTMS刺激，共15 d的治疗时间。2组均取得较好的疗效，寻找最佳的刺激治疗时间，是rTMS研究工作的重要方面。

1.2.4 TMS刺激治疗的定位：TMS的定位分为刺激靶点的定位和刺激线圈的定位，目前主要有解剖学定位、医学影像学导航定位，包括fMRI、EEG、MEG、PET等医学成像技术[10],另外还有经纤维束追踪定位[11]。有学者用HF-rTMS (10Hz)刺激脑卒中患者的P3点(顶叶沟区)2周,1周5 d,研究结果显示患者的上下肢运动功能水平提高[12]，笔者认为HF-rTMS刺激P3点对脑卒中患者运动功能有临床治疗价值。对于非流利失语的治疗，Hu等[7]用rTMS刺激右半球的Broca区，显示1 Hz的低频rTMS的可以起到即时并持续的改善言语的效果。

1.3 TMS的线圈类型 根据诊断治疗疾病的不同，刺激线圈也有多种类型。临床最常见的线圈主要有：8字形线圈、圆形线圈、深部刺激线圈(H线圈)等[3]。8字线圈优点是空间聚焦作用强，磁场感应强度大；圆形线圈优点是刺激面积大，输出的刺激强度大，容易引出诱发电位，也适合刺激外周神经；H线圈可以同时设置多个聚焦点，刺激深度可达到6～8 cm。

1.4 TMS治疗机制

1.4.1 TMS调节双侧大脑半球兴奋性的平衡：TMS在刺激局部可同时影响该局部功能相关的远隔部位的功能，达到皮质功能区域性重组。有研究认为，受损半球对未受损半球兴奋性有抑制减弱，造成未受损大脑半球的抑制作用被减弱，同时为受损大脑半球可以通过胼胝体通路对受损半球产生较强的抑制作用[13]。所以有学者研究证实抑制非受累侧半球兴奋性或易化患侧半球皮质兴奋性能够促使大脑半球间抑制平衡正常化[14]。LF-rTMS作用于健侧大脑，可降低为健侧大脑的兴奋性，从而减少对受损半球的抑制作用，调整神经网络分布，恢复两侧大脑半球原有的互相作用；HF-rTMS作用于受损大脑半球，可提高受损半球的兴奋性，使两侧大脑半球达到平衡，促进两侧大脑功能恢复[15]。最近一项研究，亚急性脑卒中患者经过rTMS治疗，用近红外光谱评价，发现脑卒中后28 d观察到非损伤大脑半球主导的激活模式，56 d后观察到双侧大脑显著的激活模式[16]。

1.4.2 TMS对运动传导通路的易化作用：TMS通过增强脑缺血耐受性，对缺血后再灌注脑损伤有保护作用，并可调节神经突触的功能及促进神经突触再生的作用，起到运动传导通路易化的作用。Hara等[17]在fMRI引导下，利用LF-rTMS联合强化ST治疗脑卒中后失语患者，发现LF-rTMS联合强化ST治疗可能影响脑卒中后失语相关脑区域的血流量，研究结果也提示患者言语功能较前有明显改善。

1.4.3 TMS可调节脑内神经递质：脑卒中后神经受损，大量单胺类神经递质释放到突触间隙和脑组织内。大量的单胺类神经递质可引起脑血管的痉挛，脑血流下降，氧和葡萄糖耗氧量增加，微血管通透性增加和组织坏死，进一步增加脑损伤。TMS可以抑制缺血-再灌注损伤时单胺类神经递质的过量释放，减少对神经元的毒性作用。另外TMS也可以使多巴胺、5-羟色胺降低，乙酰胆碱、γ-氨基丁酸含量上升[18]。

2 TMS对脑卒中患者的治疗进展

2.1 认知：认知是人类从外界环境中获取信息和加工信息的能力过程，认知障碍包括：注意力不集中、记忆障碍、失语、失认、失用、视觉空间障碍等方面。认知障碍是脑卒中后常见的功能障碍，有研究显示脑卒中后认知功能障碍达12%～56%，认知功能障碍影响患者与医务人员的交流和患者的康复治疗的依从性，导致脑卒中患者康复效果缓慢，特别是运动和言语方面[19]，所以寻找切实有效的治疗方法是有重要意义。

大量的基础研究显示，TMS对改善脑卒中的认知障碍有效，Guo等[20]研究发现LF-rTMS可通过抑制脑卒中海大鼠的马细胞凋亡和促进神经发生，促进认知功能的恢复，脑源性神经营养因子(BDNF)信号通路参与介导。有学者利用1 Hz的LF-rTMS刺激慢性脑卒中患者健侧大脑的上肢主运动区，每次2 400个脉冲，静息阈值的90%，持续40 min，并同时给予强化职业训练，一共治疗15 d，研究结果提示患者不仅患侧上肢功能提高，认知也得到较大的改善，作者认为认知改善可能原因是LF-rTMS改善了两侧大脑半球的抑制失衡，提高了患侧大脑的可塑性[19]。芦海涛等[21]用1Hz的LF-rTMS研究对脑卒中后的记忆及认知的影响，对照组21例，实验组19例，实验前后及治疗后2个月分别用洛文斯顿作业疗法认知评估(LOTCA)、 蒙特利尔认知评估量表(MoCA)及行为记忆量表(RBMT)进行评价。研究结果表明治疗后及治疗后2个月实验组较对照组的LOTCA、MoCA及RBMT评分均有显著提升。这个研究提示LF-rTMS在治疗认知障碍时，不仅能当时改善认知，治疗2个月后各项评分仍高于对照组，作者认为可能是持续重复刺激激活皮层-皮层下神经网络结构及改变突触可塑性的结果。在运用TMS治疗脑卒中后失语也有较多的研究，Khedr等[22]对30 例非流畅的失语患者行左侧语言区高频(20 Hz),脉冲1 000次第兴奋性刺激，同时给予右侧语言镜像区低频(1 Hz)，脉冲1 000次第抑制性刺激，经过10 d治疗后，患者语言能力评分显著提高，治疗2个月后仍有效果。有学者研究均认为 rTMS是治疗非流利性卒中失语症的有效方法[23]。

另外需要强调的是TMS不仅对脑卒中患者认知障碍有改善作用，还能对正常衰老大鼠的认知功能有改善作用[24]。

2.2 卒中后抑郁：脑卒中后部分患者患有抑郁状态，有研究认为有50%的脑卒中患者合并抑郁情绪，脑卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)患者负面心理状态对后期康复治疗有极大的影响，尽早干预患者抑郁状态，有利于后期的康复治疗[25]。PSD的常规治疗依赖于支持性治疗和药物治疗，有部分患者无法接受治疗[26]。TMS作为非脑侵入性治疗方法，早在30年前就有学者尝试运用TMS治疗抑郁在内的各种精神疾病，有研究指出TMS作为无创脑刺激，治疗过程是安全的，被认为是有效的治疗选择，治疗PSD有替代的前景[27]。得到较多研究支持有效的是HF-rTMS刺激头部左背外侧皮质，Berlim 等[28]纳入29项随机对照试验，发现LF-rTMS刺激左侧前额叶背外侧组对比伪刺激组明显有较高的缓解率，且疗效不逊色药物治疗。Gu等[25]利用LF-rTMS刺激脑卒中后抑郁患者的左侧前额叶背外侧，共刺激治疗10 d，1次/d，观察治疗结束时和治疗后4周内的情绪情况，结果发现不管是治疗结束时还是后续4周均有积极的疗效，同时实验推测左侧前额叶背外侧在左侧顶叶与额叶神经网络连接中起到重要作用，为rTMS刺激左侧前额叶背外侧的时候，运动皮质的兴奋性也受影响提供了初步证据。随着TMS的深入研究，LF-rTMS逐渐也被用于脑卒中后抑郁方面的治疗。有学者Meta分析研究显示LF-rTMS治疗脑卒中后抑郁的疗效明显强于伪刺激组，同时LF-rTMS可以增加抗抑郁药物的疗效[29]。另外有学者利用LF-rTMS刺激右侧前额叶背外侧，结果提示抑郁状态得到改善。可见，从已有研究认为rTMS刺激左侧的前额叶背外侧对治疗PSD有积极的作用，仍以HF-rTMS治疗为主，LF-rTMS联合抗抑郁药物，疗效更优。

rTMS抗抑郁作用确切，但作用机制仍不十分明确。有学者利用弥散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)数据作为评价指标，以评估rTMS对脑基底节脑梗死伴有抑郁患者治疗效果，研究显示疗效明确，并初步提出PSD的发生及严重程度与基底节梗死后的双侧苍白球和左侧壳核脑白质神经功能缺损有关[30]。另外有研究推测与TMS刺激后改善了5-HT的调节通道有关，从而进一步改善了5-HT的递质水平，促进了脑内神经网络的重构[31]。

2.3 吞咽障碍 脑卒中后吞咽障碍是常见的功能障碍之一，发生率45%～65%[32]，吞咽障碍后留置鼻饲管增加患者的焦虑状态，同时吞咽障碍会增加吸入性肺炎的几率，延长住院康复治疗，及时改善吞咽功能是十分有必要的[33]。正常的吞咽功能，需要颞颌关节、下颌、唇、舌、软腭、咽喉等多处关节及肌肉共同协助才能完成，对于这些精确度运动，离不开初级运动皮质的启动[34]，初级运动皮质整合其他脑部位的冲动，再通过平衡脑干的各类功能调控吞咽功能[35]。TMS治疗吞咽功能障碍，主要刺激两侧皮质，通常刺激患侧皮质，达到兴奋皮质作用，LF-rTMS刺激健侧皮质，达到抑制皮质作用，让两侧大脑半球重建交互抑制，达到平衡，激发神经功能重建[36]。有研究者将40例脑卒中后吞咽障碍患者随机分为刺激1 Hz组、刺激3 Hz组和假刺激组，1 Hz组刺激健侧大脑皮质，3 Hz刺激患侧大脑皮质，给予连续5 d的治疗，结果提示不管是1 Hz 组还是3 Hz组的患者吞咽功能均比假刺激组疗效显著，同时疗效持续3个月[37]。也有研究发现给予双侧大脑皮质HF-rTMS也有较好的疗效，利用HF-rTMS(10 Hz)刺激支配双侧下颌骨肌群的运动代表皮质区与HF-rTMS (10 Hz)磁刺激患侧下颌骨肌群的运动代表皮质进行比较，结果显示双侧刺激组的临床吞咽评分的疗效更显著[38]，笔者认为10 Hz rTMS作用于肌舌骨肌投射的双侧运动皮质区是治疗脑卒中后一种有效方法。TMS在治疗脑卒中后吞咽障碍方面还未有大样本多中心的研究，最优治疗区域和治疗参数还需进一步研究。

2.4 运动功能障碍 运动功能障碍是脑卒中患者最常见的并发症，尽早的改善患者运动功能障碍，可以减少患者抑郁焦虑的发生率，减轻家庭和社会的经济负担。TMS治疗脑卒中后运动功能障碍的研究越来越多，朱毅等[39]研究结果提示rTMS治疗组运动评价指标均显著高于假刺激组，表明rTMS (10 Hz)对脑卒中患者的运动功能及日常生活功能均具有改善作用。一篇关于rTMS改善脑卒中后下肢运动功能障碍的Meta分析结果示：rTMS治疗后患者的步行速度、平衡功能、运动功能均有显著提高，rTMS与皮质兴奋性变化之间的关系仍需要进一步研究[40]。TMS治疗运动功能障碍的参数及刺激区域均未达成广泛性共识，还需要进一步的大样本及多中心的研究。黄长耀等[41]将30例后循环卒中患者随机分成治疗组和假刺激组，2组均为15例患者，2组基本情况无统计学差异，2组均进行常规药物治疗及康复训练，治疗组增加健侧初级运动皮质区(M1)1 Hz的LF-rTMS刺激，在治疗前、治疗后即时及治疗后2周3个时间点采用日本东京大学平衡量表(UTBS)，Tetrax平衡测试仪SI及WDI指数以及TMS的MEP阈值对患者平衡功能进行评定。研究结果提示治疗组的各项指标均优于假刺激组，可以推断LF-rTMS可抑制大脑皮质中央前回运动区的异常兴奋，提高后循环卒中患者的平衡功能。TMS在脑卒中后肌张力异常也有一定作用，Kondo 等[8]对上肢痉挛卒中患者健侧 M1 区给予 1 Hz的LF-rTMS 联合高强度的作业治疗后,发现上肢痉挛得到明显缓解。结合以上研究，我们知道，LF-rTMS对脑卒中后运动功能障碍的改善有积极的意义，其中包括平衡、步行、痉挛等方面。

2.5 神经病理性疼痛 脑卒中后神经病理性疼痛一个常见的并发症，发生率为11%(8%～16%)[42]。Jin等[43]利用高频TMS治疗慢性神经病理性疼痛的研究，结果发现HF-rTMS治疗(5、10、20 Hz)均能减轻疼痛，但无明显差异，rTMS治疗1个疗程后和5个疗程后疼痛缓解收益最大，5个疗程HF-rTMS治疗后，镇痛作用可以持续1个月。Kobayashi等[44]对12例脑卒中后中枢性疼痛的患者进行每周1次的经颅磁刺激治疗(5 Hz)，结果认为治疗12周后，疼痛缓解率达到61.1%。另外有学者用HF-rTMS(10 Hz)作用于运动前皮层和背外侧前额叶皮层，治疗10 d，治疗后分别在1、2、4周进行疼痛评估后发现无疼痛缓解现象，作者认为HF-rTMS刺激运动前皮层和背外侧前额叶皮层不能缓解脑卒中后神经病理性疼痛[45]。从上述研究发现，HF-rTMS对中枢性病理疼痛是有缓解作用，未检索到LF-rTMS治疗中枢性疼痛的文献，部分研究提示TMS不能缓解中枢性疼痛，可能与参数或刺激部位有关，还需要进一步研究。

TMS已经被广泛性应用于临床脑卒中后康复治疗中，对脑卒中后认知、抑郁焦虑状态、吞咽功能障碍、肢体运动功能障碍等方面均有治疗作用。但TMS在脑卒中治疗中还存在以下问题：(1)TMS治疗同一种疾病，可能2组患者治疗的参数或定位不相同，取得的疗效也有差别。所以TMS需要大样本、多中心的研究，明确每种疾病的最有效的治疗定位和参数；(2)TMS治疗脑卒中后多种并发症均有效，但治疗机制仍不十分清晰，需要明确治疗机制。

综上所述，TMS对于脑卒中的患者是一种有效、安全的治疗手段，对于我们TMS不管在研究的广度和深度都有很大的空间。