癌性厌食发病机制和临床诊疗的研究进展

2020-01-11文粟刘汇泉综述于世英审校

中国肿瘤临床 2020年19期

文粟刘汇泉综述于世英审校

癌性厌食（cancer-related anorexia，CA）是与癌症或抗癌治疗相关的食欲减少甚至丧失，伴或不伴体质量下降。在初诊癌症患者中的发病率超过40%［1］，晚期患者中可达80%，可贯穿癌症患者疾病全程且易被忽略。在晚期癌症患者中，CA是第四大最常见的症状，仅次于疲乏、疼痛、无力［2］。CA会导致患者摄食量减少、营养不良、体质量下降，最终导致癌症厌食恶病质综合征（cancer anorexia cachexia syndrome，CACS）。CACS会增加治疗的不良反应，降低患者治疗耐受性、影响治疗疗效，降低生存质量，缩短生存时间［1，3］。因此，临床上迫切需要有关CA的高效且准确的食欲评估标准及治疗药物的研发。

1 CA的病因及发病机制

CA 的病因有下述两点。治疗因素：化疗、放疗、靶向治疗［4-8］；患者因素：年龄（消化功能减退）和抑郁/焦虑心理；肿瘤压迫引起消化道梗阻及肿瘤产物：炎症细胞因子［9］。

CA的发病机制是多因素的，其中下丘脑神经元信号传导途径在能量摄入调节中占主导。该传导途径与多种介质的共同作用密切相关，激素（如瘦素），神经肽（如NPY），炎症细胞因子（如IL-1和6和TNF）和神经递质（如血清素和DA）［10-13］，下丘脑弓状核内两个独立的神经元群：神经肽Y（NPY）/Agouti相关蛋白（AgRP）神经元和阿黑皮素原（proopiomelanocortin，POMC）/可卡因和安非他明转录物（cocaine and amphetamine-regulated transcript，CART）神经元。这些神经元构成两条通路：前者刺激能量摄入，后者抑制能量摄入。研究证明上述通路在CA中发挥重要作用［14］。

有研究证明，能量代谢紊乱可能会引起CA［14］。由胰腺（胰岛素）和脂肪组织（瘦素、脂联素）产生的激素信号，均参与能量代谢与体质量的调节［15］。瘦素主要按体脂比例产生，其通过血脑屏障到达下丘脑，激活POMC/CART 神经元，抑制NPY/AgRP 神经元，进而导致摄食量下降。胰岛素促进细胞分解利用葡萄糖，抑制脂肪分解，促进蛋白质合成。脂联素是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽，属于胰岛素增敏剂，可促进食欲及调节代谢［16］。5-羟色胺是色氨酸合成的神经递质，作用机制同瘦素［14］。同时，胃肠内分泌细胞产生的肽类物质，如：胰高血糖素样肽-1，胆囊收缩素、胰多肽等，通过血液循环或迷走神经传入中枢神经系统，产生饱腹感，调节摄食行为［17-18］。胃饥饿素通过激活NPY/AgRP 神经元刺激摄食和降低能量消耗［14，18］。此外，食欲素、肾上腺皮质激素释放激素、糖皮质激素、胰高血糖素、促甲状腺激素释放激素等对食欲有刺激或抑制的作用。

最新研究表明，异常的组胺信号可能会引起CA的发生，异常组胺信号作用于下丘脑弓状核、内侧核和室旁核H1受体［19］。H1受体可介导下丘脑AMP活化蛋白激酶（AMPK）的激活，抑制H3 受体从而抑制下丘脑饥饿中枢，诱发CA［20-21］。另外，Zwickl 等［22］提出副交感神经系统在癌症发生的早期就能感知肿瘤的特征并将信号传入下丘脑组胺能神经元，发出异常的组胺信号。其通过激活褐色脂肪组织引发能量消耗。此外，味觉、嗅觉等功能是由大脑的离散结构控制的，而这些结构是由不同的组胺能神经元群作为靶点。因此，异常的组胺信号会导致味觉、嗅觉的障碍，从而引发CA。

同时，有研究发现下丘脑基底部的小胶质细胞与CA 相关，但其加重或保护作用存在争议，Burfeind等［23］认为在胰腺导管腺癌恶病质期间，下丘脑内侧基底核中的小胶质细胞对患者食欲具有保护作用，并且在癌症引起的慢性全身炎症期间也具有保护代谢功能的作用。而Gibson 等［4］认为在化疗诱导的神经毒性模型中，下丘脑小胶质细胞的缺失可改善星形胶质细胞的激活和认知障碍。

2 食欲评估方法及进展

2.1 分级询问法

欧洲肿瘤研究与治疗组织生存质量问卷（EORTC QLQ-C30）是国际上用于评估癌症患者生存质量最普遍的量表［24］。问卷中的食欲评估项目为“你是否有食欲下降（没有胃口）？”，答案分为4个等级：“没有”、“有一点”、“相当”、“非常”、“有一点”及以上定义为CA，等级越高厌食症状越严重。Zhao等［25］验证了中国版EORTC QLQ-C30是评价中国癌症患者的生存质量及各种症状的有效工具。有研究将此项目作为其他食欲测评工具的外部标准（金标准）［2，26］。

2.2 厌食/恶液质治疗的功能性评估中的厌食/恶液质次级量表评分法

厌食/恶液质治疗的功能性评估中的厌食/恶液质次级量表（FAACT-ACS）是目前国际普遍用于评估晚期癌症患者食欲的工具。Ribaudo等［27］将该量表从18项删减至12项，每一项0～4，满分48，并验证其可靠性和有效性。为了统一标准，2010年欧洲临床营养与代谢学会（ESPEN）的癌症相关CACS特别兴趣小组提出该量表总分值≤24，即患者存在CA［28］。有研究表明，该临界值低估了CA发生率，2011年欧洲临床营养与代谢学会（ESPEN）的慢性消耗性疾病中的CACS特别兴趣小组提出将临界值提高到≤30。但荷兰Blauwhoff-Buskermolen等［2］以EORTC QLQ C-30的厌食症状分级询问法为金标准，检测FAACT-ACS临界值为37（灵敏度为80%，特异度为81%）。西班牙Turcott等［29］认为肺癌患者中该表临界值为32（敏感度为80.3%，特异度为85%）。英国Abraham等［26］认为FAACT-ACS评分结果能预测转移性食管癌患者的总生存（overall survival，OS），得分＞37vs.≤37（19.3个月vs.6.7个月，危险比HR=2.9，95%CI：1.4～6.0，P＜0.000 1）。目前，该表的临界值在中国未被验证，且在临床实践中临界值可能会随患者癌症种类、种族和文化背景的影响而不一致。

2.3 视觉评分法

视觉评分法（Visual Analog Scale，VAS）是一条长度为100 mm的线段，两端为“我一点也没有食欲”（0）和“我的食欲非常好”（100 mm），从左至右，距离越短，食欲越差。患者通过自己感知在线段上标记。结果＜50 mm 可判定为CA［30］。其结果与食物摄入量虽然不能相互取代，但呈正相关，并具有较好的敏感性和可重复性。因此，常采用VAS 评估患者食欲状态［31］。在国内常采用的是一条长10 cm 的带刻度线段，分为10 等份，0 刻度表示食欲正常，10 刻度代表极度厌恶食物。结果分级为：0～2正常食欲；3～5轻度厌食；6～8 中度厌食；＞8 重度厌食。此法简单易行，且较客观、敏感［32］。

2.4 营养食欲问卷法

Halliday 等［33］将营养食欲问卷（CNAQ）修改为适用于肿瘤患者评估的食欲症状问卷（CASQ），可预测肺癌及上消化道肿瘤患者体质量下降风险，并对其信度及效度进行检测是有效的。该问卷包含12 个项目，CASQ评分在0～48分之间，评分越低，说明CA越严重。当预测3～6个月内体质量下降5%时，最佳的分界点是≤31分（敏感性65%，特异性62%，阳性预测值33%，阴性预测值86%），而下降10%时，≤29/30（ROC曲线下面积=0.75，敏感性71%，特异性66%，阳性预测值19%，阴性预测值95%）。赵晓鹏等［34］验证了中文版CASQ具有较好的信度和效度。

除上述常见食欲评估方法外，还需根据引发癌症患者厌食的因素，对患者进行身体功能和心理因素评估。

3 癌性厌食的治疗进展

《中国癌症症状管理实践指南》厌食篇指出CA应根据其发病机制进行多学科多模式干预治疗，多学科包括：营养师（主导）、医生、护士、理疗师，必要时可加入心理治疗师、药剂师、职业治疗师和社会工作者。多模式包括：药物治疗、中药及针灸疗法、饮食及营养治疗、社会心理干预等［35］。

3.1 药物治疗

3.1.1 孕激素类甲地孕酮与糖皮质激素是临床上促进癌症患者食欲最普遍的药物。Loprinzi等［36］证明了甲地孕酮可以提高食欲，且服用甲地孕酮组有16%患者中体质量增加6.8 kg，而服用安慰剂组仅2%患者体质量增加。但最佳剂量存在争议，2020年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐预期寿命达数月或数年时，CA 患者每天口服甲地孕酮范围为400～800 mg［37］，且剂量越大，食欲和体重下降的改善越明显，如果每日超过800 mg，并不会有明显优势［36，38-39］。注意最常见的不良反应包括水肿、血栓栓塞和死亡，严重的不良反应会抵消增加食欲的益处。一项荟萃分析显示甲地孕酮使患者平均体质量增加1.96 kg（95%CI：1.11～2.81）［40］。与先前的研究不同的是尚未发现不良事件的增加。有研究显示与屈大麻酚、氟甲睾酮、西沙比利相比，甲地孕酮促进食欲改善的效果更好，与糖皮质激素类似，但糖皮质激素因毒性而停药率更高［41-43］。

3.1.2 糖皮质激素类糖皮质激素可抑制免疫反应和细胞因子活性。可缓解疼痛、食欲减退或消失、疲乏，并提高晚期癌症患者的幸福感［44］。晚期CA患者可口服地塞米松4～8 mg/d［35，37］。糖皮质激素可致骨质疏松甚至骨关节坏死、感染、消化道溃疡、免疫性眼病、精神异常等不良反应，应避免长期使用。其最佳适用证是预期寿命为数周或数天的晚期CA 患者。预期寿命较长且对甲地孕酮无禁忌证者，应首选后者。

3.1.3 阿拉莫林一种胃饥饿素受体激动剂，一项Ⅲ期研究表明阿拉莫林可以改善晚期肺癌患者的厌食症、增加食物摄入、刺激合成代谢，增加瘦体质量和体质量。其最主要的不良反应是高血糖和糖尿病，其次为胃肠功能紊乱［45］。一项单中心研究显示在对健康成年人单次1～20 mg的阿拉莫林导致饥饿感适度增加，而单次25 mg 和50 mg 的阿拉莫林导致饥饿感和热量摄入显著增加［46］。

3.1.4 抗抑郁药一项Ⅱ期临床研究显示米氮平有改善食欲的功效［47］。NCCN 姑息治疗临床指南推荐预期寿命达数周至数天时，抑郁/厌食患者每日睡前口服米氮平7.5～30.0 mg，而预期寿命为数月至数年的癌性厌食患者，口服奥氮平5 mg/d。二者常见的不良反应是嗜睡、镇静［37］。

3.1.5 大麻类制剂 Bar-Sela 等［48］研究运用大麻胶囊（规格：四氢大麻酚4.75 mg，大麻二酚0.25 mg），每日服用5 mg×1次或5 mg×2次，连续6个月，3/6（50%）患者体质量增加了10%，其余体质量稳定。患者虽因药物不良反应产生精神症状或病情恶化治疗中断，但所有受试者食欲和情绪均有改善，疼痛和疲劳也缓解。这是大麻类制剂在治疗CACS 中食欲减退及体质量改善剂量的初步探讨，临床需要进行更大型研究。此外，内源性大麻素系统是一个潜在的治疗靶点，也是目前的研究热点。Laezza 等［49］研究提示，大麻素在调节各种肿瘤进展信号机制中的作用，为今后大麻素类制剂在抗肿瘤中的运用提供了理论依据。

其他药物包括：甲氧氯普胺，用于胃肠道运动障碍（早饱）引起CA［50］，NCCN 姑息治疗临床指南推荐剂量：睡前5～10 mg［37］。一项Ⅲ期临床试验显示加用沙利度胺组的厌食症的平均分低于安慰剂组［（0.446±0.717）vs.（0.646±0.844），P=0.003］，不良反应为轻度至中度，包括镇静、头晕、便秘、口干增加，但化疗后生存质量改善［51］。

近期动物（小鼠）研究表明，生长素释放肽受体激动剂（Z-505）、n-3 多不饱和脂肪酸、组胺H4 受体拮抗剂（JNJ7777120）分别对胃癌全胃切除术后、甲氨蝶呤化疗后、顺铂化疗后诱发的CA治疗有效［52-54］。

3.2 中药

对于癌性厌食的中药治疗，其主要作用原理为补益脾胃，辅以解毒、化痰、利湿等利于正气恢复。Sun 等［55］表示六君子汤对改善非小细胞肺癌患者的厌食症是有效且安全的。Goswami 等［56］表示口服中药Ninjin'yoeito 使接受顺铂治疗的小鼠食欲改善，进食和体质量增加。Liew 等［57］研究表明使用中药可以减少早期乳腺癌患者化疗引发的疲劳、恶心和厌食。中药治疗癌性厌食有很大潜力，但目前缺乏高质量的临床研究证据。

3.3 针灸及电针疗法

一项荟萃分析表明了针灸治疗可缓解CACS 患者的疼痛、疲劳等症状，改善生存质量。但对于厌食症、便秘、失眠、感觉异常、肢体水肿等治疗证据尚未明确［58］。一项Ⅱ期临床研究表明，与安慰剂治疗组相比，针刺组可显著改善CACS 患者食欲、恶心及便秘症状，提高生存质量。与甲地孕酮组相较在改善CACS 患者食欲疗效相当，且起效更迅速。针刺治疗安全性高、依从性好［59］。Baek 等［60］证明电针刺激通过调节胃饥饿素和单胺类神经递质来减轻顺铂引起的大鼠CA。

3.4 饮食及营养治疗

肿瘤患者的能量消耗大于健康人群，需要更多的能量支持，尤其是蛋白质（氨基酸）、糖类来维持自身体质量及功能。因此对于初诊肿瘤患者，医务工作者应尽早做食欲评估、实施饮食和营养教育，并提供饮食咨询。对于食物摄入不能满足患者自身需求时用促进食欲药物或增加口服营养补充（oral nutritional supplements，ONS），疗效不佳者，再选用全肠内营养（total enteral nutrition，TEN）、肠外营养（total parenteral nutrition，TPN）、部分肠外营养（partial parenteral nutrition，PPN）加部分肠内营养（partial enteral nutrition，PEN）。达到补充身体所需的营养，稳定体质量，保证抗肿瘤治疗疗效，提高生存质量的目的。

一项荟萃分析显示补充维生素C能改善食欲、疲劳、恶心/呕吐、生理和认知功能［61］。低剂量n-3多不饱和脂肪酸（0.3 g）无论是联合海洋磷脂或鱼肝油，在胰腺癌患者中产生了相似的且可能稳定体质量和食欲的作用，两者相比联合前者不良反应较小［62］。n-3多不饱和脂肪酸联合维生素E 具有延长生存的作用。此外，氨基酸或蛋白质补充剂可改善厌食风险癌症患的体质量和生存质量，且无明显不良反应［61］。