消融联合免疫疗法治疗前列腺癌研究进展

嵇 颖，李康安

(上海交通大学附属第一人民医院放射科，上海 200080)

前列腺癌是男性最常见恶性肿瘤之一，居男性癌症死因第3位[1]。近年来前列腺癌发病率逐年升高，且患者发病年龄呈下降趋势[2]。以冷冻消融为代表的消融疗法治疗前列腺癌效果较好，但如何提高远期疗效及降低局部复发是目前面临的主要问题。消融治疗可激活机体的抗肿瘤免疫反应(anti-tumor immune response, ATIR)，进一步消除消融后残留、复发及远处转移病灶。本文对消融联合免疫治疗前列腺癌的研究进展进行综述。

1 概述

目前治疗前列腺癌的主要方法有前列腺根治性切除术及根治性放射治疗(简称放疗)等，但存在尿道损伤、直肠损伤及术后勃起功能障碍等并发症[3]。研究[4]发现，精准治疗主要病灶可获得与全腺体治疗相当的临床效果，且可保留部分正常前列腺组织，显著减少并发症。近年来，消融技术发展迅速，逐渐成为治疗前列腺癌的一线手段[5-6]。局部消融治疗恶性肿瘤的机制主要为利用各种能量方式使癌细胞及其周围适当边界内的正常细胞发生不可逆损伤、凋亡及凝固性坏死[7]。目前临床常用的前列腺癌局部消融技术主要为冷消融及热消融。冷冻疗法和高能聚焦超声刀(high-intensity focused ultrasound， HIFU)是最常用的冷消融及热消融方法，冷冻疗法可降低患者在治疗过程中的痛感，应用更为广泛。消融具有微创、周围组织损伤小、恢复快等优点，但亦存在定位不准确、癌组织破坏不理想、癌灶残留等不足。

2 消融诱发免疫反应

前列腺癌冷冻消融可诱发“冷冻免疫反应”[8]，为消融联合免疫疗法治疗前列腺癌的理论依据之一。冷冻消融后，肿瘤坏死组织释放大量肿瘤相关抗原及细胞因子等，引起树突状细胞活化，激活效应T细胞诱发ATIR，即“冷冻免疫反应”。近年来，ZHANG等[9-10]相继通过小鼠实验及临床试验证明冷冻消融可诱发免疫反应。目前对冷冻消融诱导免疫反应的机制尚未完全明确，但已证实冷冻消融后，血液中与免疫反应有关因子如CD8+、CD4+、颗粒酶A(granzyme A， GZMA)、白介素-4(interleukin-4， IL-4)、 IL-10、 IL-12、干扰素-γ(interferon-γ， IFN-γ)及肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α， TNF-α)均显著升高，提示冷冻消融可调节机体免疫微环境、提高免疫水平，杀灭消融后残留、复发及远处转移肿瘤病灶[11]。除冷冻消融外，其他消融方式如射频消融、微波消融等均能激发ATIR，提高机体抗肿瘤能力[12]。

3 消融联合免疫疗法治疗前列腺癌

3.1 消融联合免疫检查点阻滞剂 近年来关于冷冻消融联合免疫治疗的基础研究及临床试验均取得了较大进展。LI等[13]以小鼠前列腺癌模型为研究对象，结果显示冷冻消融联合抗细胞毒性T淋巴细胞抗原-4 (cytotoxic T lymphocyte antigen-4， CTLA-4)抗体能够增强ATIR，减少远处转移灶数量。CTLA-4是在细胞毒性T细胞上表达的免疫调节位点之一，其相关配体为B71/B72，与配体结合后可降低T细胞活性[14]。CTLA-4不仅可通过与CD28竞争结合抗原、提呈细胞表面的CD80(B7) 阻断共刺激信号而产生免疫抑制作用，还能传递抑制性信号，抑制细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte， CTL)增殖与活化，进而抑制抗肿瘤作用[15]。杨伊等[16]通过小鼠实验表明，冷冻消融联合CTLA-4抗体可下调前列腺癌转移淋巴结中调节性T细胞(regulator T cell, Treg)比例、上调CTL比例。Treg是ATIR中的重要因子，在肿瘤免疫逃逸中具有重要作用。当Treg比例下降、CTL比例上升时，机体的免疫功能增强，进而提高前列腺癌治疗效果，并能预防其复发及转移。程序性死亡因子1(programmed death 1， PD1)是在细胞毒性T细胞上表达的免疫调节受体之一，其配体为PDL1，二者结合可降低T细胞活性。将PD-1阻滞剂与冷冻消融相结合，并未显示出优于单独采用PD-1阻滞剂或冷冻消融的治疗效果[17]。国永飞[18]通过小鼠实验发现，冷冻消融治疗前列腺癌后可诱导“旁观者效应”，即损伤扩大效应，这可能解释了临床上部分前列腺癌患者经冷冻消融后远处肺转移灶自行消退的现象，对转移性前列腺癌患者意义重大。

目前研发的拟用于临床的抗CTLA-4抗体主要有Ipilimumab(IPI)和Tremelimumab。Tremelimumab尚处于评估阶段，而IPI已进入临床调研阶段，不仅可单独用于前列腺癌、肺癌等，还可与化学治疗、放射治疗等其他疗法联合应用[19-20]。此外，抗PD1抗体Nivolumab可阻断PD1受体与其配体PDL1、PDL2结合，解除免疫抑制，从而提高ATIR[21]。Nivolumab是治疗肝细胞癌的标准二线方案，当肝细胞癌发生转移或非小细胞肺癌转移至肝脏时，在原有Nivolumab免疫治疗的基础上对肝脏病灶进行射频消融，可获得良好的治疗效果[22-23]；但目前以消融联合Nivolumab治疗前列腺癌尚未见报道。

3.2 消融联合癌症疫苗 癌症疫苗是免疫疗法中的重要组成部分，其中Sipuleucel-T是首个用于治疗前列腺癌的疫苗[24]。但Sipuleucel-T适用范围有限，尤其对转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer， mCRPC)患者效果甚微。THOMAS等[25]提出将靶向消融联合Sipuleucel-T用于治疗前列腺癌，以改善患者预后。此外，p53-DC疫苗联合rAd-p53基因治疗[26]、针对促性腺激素释放激素(gonadotrophin releasing hormone， GnRH)的癌症疫苗[27]也是目前的研究热点，但其与消融治疗联合应用仍待进一步研究。

3.3 消融联合新兴免疫抗体 WOO等[28]实验结果表明，抗淋巴细胞活化基因-3(lymphocyte activation gene-3, LAG-3)抗体和抗PD-1抗体的协同双元疗法对多数单元抗体疗法抵抗的小鼠前列腺癌模型疗效显著，虽然此项研究尚处于初步探索阶段，但其为临床出现单一抗体治疗抵抗的患者提供了一种新的可能。KREYMBORG等[29]以小鼠前列腺癌模型阐释了B7-H3可能参与形成肿瘤微环境，B7-H3在前列腺癌小鼠中高表达，且随癌症进展而增高，故推测抗B7-H3抗体可用于靶向治疗前列腺癌。杨红彩[30]通过小鼠模型阐释转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1， TGF-β1)参与前列腺癌RM-1细胞的迁移和侵袭过程，且Treg与TGF-β1呈正相关，CD8+T细胞、CD4+T细胞、脾脏CTL杀伤活性与TGF-β1呈负相关。此外，髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells， MDSCs)具有较强负性免疫调节作用，其表达的CD40可与肥大细胞表达的CD40L相互作用而抑制机体免疫功能，使肿瘤进一步发展[31]。常旭[32]通过小鼠前列腺癌模型实验证明，冷冻消融联合TGF-β1单抗治疗后，荷瘤小鼠的骨髓、脾脏、肿瘤组织中MDSCs含量显著降低，且MDSCs与外周血中TGF-β1水平呈正相关。

3.4 其他 对于生化复发[即仅有前列腺特异性抗原(prostate specific antigen， PSA)升高而影像学未发现病灶]的前列腺癌患者，目前尚无统一的治疗方案。已有证据显示可对其进行化学治疗、HIFU、冷冻消融等补救措施，若补救措施失败，则雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy， ADT)是肿瘤防控的标准选择。ADT毒副作用显著，免疫疗法可极大减少ADT的毒性作用[33]。

总之，消融联合免疫疗法治疗前列腺癌已显示出巨大的应用和发展空间，但目前相关研究有限，且尚缺乏充足有力的数据支撑，亟需进一步科学研究及临床试验加以证实。