腓骨肌萎缩症的神经电生理及基因特点

薛晓静 周瑞玲 付萌萌 谢忞之 陈 昂 李宏伟 李永坤*

（1 福建省立医院，福建 福州 350001；2 深圳大学总医院，广东 深圳 518065）

腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth disease，CMT）是临床常见的周围神经系统遗传性疾病之一，发病率为1/2500[1]。CMT由学者Tooth于1886首先报道，又被称为遗传运动性感觉神经病（hereditary motor and sensory neuropathies，HMSN）。目前，临床确诊CMT主要依赖于表型、遗传方式、电生理的区别，可分成脱髓鞘型（CMT 1型）、轴索型（CMT 2型）及中间型（intermediate CMT，ICMT）[2-3]。CMT患者的主要临床表现为进行性远端肌无力、萎缩、足部畸形、远端感觉丧失及腱反射减弱等。国内缺乏该疾病的相关统计学资料。本研究旨在探讨CMT的神经电生理及基因特点。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年1月至2019年12月于福建省立医院被确诊的15例CMT患者的神经电生理及基因特点进行回顾性分析。所有患者均符合以下诊断标准：①起病隐匿，存在肌萎缩；②肌电图检查结果显示神经传导速度减慢，存在广泛慢性神经源性损害；③经神经活检证实为CMT；④存在阳性家族史；⑤基因检测确诊；⑥排除其他疾病。具备③、④、⑤中任意一条加上①、②、⑥即可确诊。患者的发病年龄为8～59岁，平均31岁，其中有2例患者有血缘关系。按照正中神经的传导速度进行分型[2]，正中神经传导速度＜38 m/s为脱髓鞘型（CMT 1型），正中神经传导速介于38～45 m/s或＞45 m/s并伴有低波幅为轴索型（CMT 2型）。其中，CMT 1型10例，平均年龄32岁；CMT 2型1例，平均年龄22岁。4例有阳性家族史，均为慢性起病，病情进展往往较为缓慢。

1.2 方法 采用维迪KEYPOIT肌电诱发电仪进行神经电生理检测。检测内容包括运动神经传导速度（motor nerve conduction velocity，MNCV）、感觉神经传导速度（sensory nerve conduction velocity，SNCV）、F反应及针极肌电图。临床常选择拇短展肌、第一背侧骨间肌、胫前肌、腓肠肌、股四头肌在放松状态下观察有无失神经电位，轻收缩时收集运动单位电位、观察时限、波幅，大力收缩时的电位位相及峰值电位。检测值的评估标准参照北京协和医院肌电图室给出的结果。应用多重连接 酶探针依赖扩增技术和Sanger一代测序的方法对患者CMT相关基因拷贝数变异情况进行分析。

2 结果

2.1 神经传导 15例患者中有14例进行了神经传导检查，正中神经MNCV为17.20～54.80 m/s，平均（30.15±12.24）m/s，末端潜伏期为3.20～14.10 ms，平均（6.52±2.89）ms；尺神经有2例在肘部刺激未引出，余12例MNCV为14.10～66.60 m/s，平均（33.72±15.22）m/s，末端潜伏期为2.50～12.50 ms，平均（5.41±2.99）ms；腓总神经有10例运动波幅未引出，余4例MNCV为18.90～36.80 m/s，平均（27.65±7.92）m/s，末端潜伏期为5.40～7.46 ms，平均（6.02±0.78）ms；胫神经有3例运动波幅未引出，余11例末端潜伏期为5.03～12.80 ms，平均（7.66±2.46）ms。与上肢神经相比，下肢运动神经波幅降低的更明显。所有患者四肢感觉神经动作电位（sensory nerve action potentials，SNAPs）均有不同程度的下降或缺失。对14例患者进行正中神经、尺神经、胫后神经F反应检查，正中神经有3例未引出F波，余F反应潜伏期为21.70～76.80 ms，平均（42.43±17.37）ms；尺神经有4例未引出F波，余F反应潜伏期为23.80～78.70 ms，平均（43.93±15.70）ms；胫后神经有9例未引出F波，余F反应潜伏期为52.70～89.40 ms，平均（72.36±13.72）ms。

2.2 针极肌电图 对12例患者腓肠肌、胫前肌、股四头肌、拇短 展肌、第一背侧骨间肌进行肌电图检查，结果均表现为神经源性损害。其中，10例肌电图检查可见正锐、颤动等失神经电位；8例运动单位时限增宽，波幅增高，有2例可见巨大电位；11例募集相减少，表现为单纯相或混单相。

2.3 基因检测 15例患者中有8例进行了基因测序，其中有4例PMP22基因存在重复突变；1例PHTKD1基因存在杂合缺失突变，其母该位点也有杂合变异；1例MPZ基因发现1处可能致病突变，其父亲与弟弟均为杂合突变；1例NEFH基因存在临床意义未明的杂合突变；1例未检测到PMP22基因的缺失和重复突变。

3 讨论

CMT是一种遗传性、慢性运动感觉性多发性神经病，以进行性远端肌无力、萎缩、足部畸形、远端感觉丧失、腱反射减弱为主要临床特征，个体症状表现差异往往较大。CMT的主要致病机制是基因突变影响髓鞘细胞的形成，导致细胞膜转运功能和细胞代谢障碍，是一种基因缺陷疾病。脱髓鞘型是临床最常见的类型，此型遗传方式是常染色体显性遗传，肌电图检查可见神经源性损害，神经活检可见周围神经脱髓鞘和Schuarn细胞增生形成，呈“洋葱头”样改变。本研究中CMT 1型有10例，神经传导速度检查表现为上、下肢周围神经均严重损害，针电极可见正锐、颤动等失神经电位，募集相为单纯相或混单相。

神经电生理对CMT周围神经传导功能的检测可用于判定髓鞘和轴索病变程度，并可帮助临床医师更好的确定分型。本研究中，CMT 1型比CMT 2型更为常见，这与大数据的研究结果一致[4]。详细的电生理检查是诊断CMT必不可少的检测方法。本研究结果显示，下肢周围神经受累较上肢严重，感觉 纤维受累较运动纤维严重，F反应潜伏期均有不同程度的延长或者F波未引出，下肢重于上肢。肌电图绝多表现为慢性神经源性改变，提示该疾病病程漫长。有文献报道，CMT的病理变化以远端周围神经受损为主，本研究上下肢周围神经均出现不同程度的严重损害[5]。有研究报道，CMT 1型患者中所检肌肉大力收缩时动作电位募集减少，且在下肢肌肉中表现更为明显[2]。本研究中所检肌肉均表现为神经源性损伤，募集相均为单纯相或者混单相。

CMT是临床最常见的遗传性多发性周围神经病之一，多 数患者为常染色体显性遗传或X连锁遗传，少数患者为常染色体隐性遗传或散发。本研究中仅有4例有阳性家族病史，可能与有些家族史不明确有关。CMT具有高度的临床和遗传异质性。据报道，至少有80个基因发生了突变[6]。临床最常见的为PMP22基因重复所致的CMT 1A亚型，约占CMT的40%～50%[4]。GJBI基因点突变所致的CMT X型约占10%。MZP基因突变所致的CMT 1B型占2.5%～5.0%。目前发现除了PMP22基因外，GJBI基因为导致CMT的第二常见致病基因[7]。本研究中PMP 22基因的重复突变者占多数，有1例为MZP基因突变。PMP22基因突变导致PMP22蛋白异常聚集以及溶酶体激活致使髓鞘损伤[8]。

在临床诊疗工作中，对 于临床表现不典型，无阳性家族史者，应尽早行神经电生理检查，做到早诊断、早治疗。神经电生理检查对诊断、疾病的疗效及预后判断有很好的指导作用[9]。基因诊断是该疾病可靠、准确的诊断方法，在发达国家，基因诊断正逐步成为确诊CMT的主要依据，如果条件许可，应尽早行基因检测，尤其是对有家族史的患者进行家族系基因检测尤为重要，但仍有部分患者的致病基因目前尚不明确。

CMT病情进展缓慢，目前尚无特异的治疗方法，临床多采用对症支持治疗，以延缓疾病的进展。临床一般除给予维生素、细胞活化剂、活血化瘀等药物治疗外，还通过理疗、按摩及肢体功能训练等康复措施帮助患者迅速康复，在治疗期间嘱患者注意保暖防寒，避免过劳体力劳动。CMT多于青少年期发病，有家族聚集倾向，因此对其进行家族系基因研究，可进一步指导优生优育，对预防疾病的发生有重大意义。