食管癌术前预康复的研究进展

曹孟昆 朱晓雷 综述 耿国军

(厦门大学附属第一医院胸外科，厦门 361000)

食管癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，我国食管癌发病和死亡病例均约占全球的50%，发病率及死亡率分别居我国恶性肿瘤的第5位和第4位[1，2]，基于我国食管癌出现的高发病率和高死亡率，现今食管癌的防治依然面临严峻的形势。对于明确诊断的食管癌患者，当前的基本治疗策略是手术和放疗、化疗相结合的综合治疗方案，其中手术仍为主要和首选的治疗方案[3]。胸腔镜食管癌手术比传统胸腹联合手术的创伤大大减小，但依然是创伤最大的手术之一，术后出现的并发症如吻合口漏、肺部并发症等，极大影响患者预后，延长住院时间，增加住院费用，甚至可能导致患者死亡。为减少术后并发症出现，除进一步提高手术技术外，我们还可以通过术前“预康复”来改善患者的预后。Sliver等[4]将癌症预康复(prehabilitation)定义为“发生在癌症诊断至急性期治疗开始阶段之间的一个连续的癌症治疗过程，包括建立在基线功能水平的身体及心理评估，识别功能障碍和提供实施身体及心理干预，以便减少并发症发生率及严重程度”。简单来说，预康复就是在手术前的一段时间内，为改善患者的预后而采取的一系列措施，具体措施包括食管癌术前心理干预、戒烟教育、运动训练、营养不良的筛查等，本文对食管癌患者预康复的研究进展进行文献总结。

1 心理干预

食管癌患者在诊断后和治疗期间不仅面临生理上的消瘦、吞咽困难等症状，同时也都面临多种社会、心理和情感问题[5]。Cruzado等[6]评估105例胸外科手术患者，结果表明34%的患者属于需要心理干预的临床病例。Tavoli等[7]对比已知病情患者组和不知情患者组，已知病情患者组患者心理困扰程度明显较高[焦虑评分:知晓诊断(9.1±4.2)分vs.不知晓诊断(6.3±4.4)分，P<0.001；抑郁评分:知晓诊断(9.1±4.1)分vs.不诊知晓诊断(7.9±3.6)分，P=0.05]，回归分析显示诊断与焦虑和抑郁有很强的相关性(焦虑OR=2.7，95%CI：1.1～6.8,P=0.03；抑郁OR=2.8，95%CI:1.1～7.2,P=0.03)，可以认为一旦患者得知恶性肿瘤的诊断，不可避免出现焦虑和抑郁的倾向，而一旦出现抑郁或焦虑的情绪，对患者围手术期的健康有多方面的影响。Broadbent等[8]进行了一项60例的随机对照研究，干预组额外给予心理医生45 min的心理干预、允许回家听CD放松心情等措施，结果显示干预组患者术后创面内羟脯氨酸(创面愈合增殖阶段的标记物)沉积高于对照组患者(P=0.03)，表明术前采取相关的心理干预措施对手术切口的愈合有积极影响。除此之外，许多研究表明心理因素对免疫功能存在一定影响[9～11]。在动物实验中，研究人员激活带瘤小鼠大脑的奖励系统(其活化介导积极的情绪和期望)，通过交感神经系统介导，可耗竭骨髓中的抑制细胞以降低其免疫抑制性，可致肿瘤的重量减轻[10]；激活暴露于细菌下小鼠大脑的奖励系统，先天性和适应性免疫反应的增加，表现为单核细胞和巨噬细胞的抗菌活性增强，对于细菌的抵抗力增强[11]。一般来说，抑郁及焦虑对于健康人群免疫功能影响不大，但对于免疫系统已经受到损害的患者(艾滋病患者、经历手术或化疗患者等)，心理因素对患者的免疫功能起重要的作用[12]，原理可能是通过影响内分泌系统，特别是下丘脑-垂体-肾上腺( hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)轴和交感肾上腺髓质系统(sympathetico-adrenomedullary system，SAM)。SAM系统的激活与恐惧、愤怒和其他如兴奋等急性情绪状态相关联。HPA轴的激活常常是在应对重大威胁时被触发，通常会导致NK细胞和T细胞数量的减少；SAM系统的激活导致NK细胞的重新分布，致血液中的NK细胞计数增加，但同时导致T细胞功能功效降低[13]。心理因素通过上述2条途径影响癌症患者的免疫功能。

为减轻或避免术前抑郁或者焦虑的情绪，可以对患者进行放松技巧的训练，如深呼吸训练、渐进式肌肉放松训练[14]，采用认知行为疗法、支持表达疗法，改善失眠、控制焦虑和抑郁情绪[15]，还可以通过个人或小组的冥想练习，来缓解焦虑、抑郁和疲倦的负面情绪[16]。Zhang等[17]把60例食管癌分成2组，干预组术前给予健康教育、心理支持等干预措施，术后1周进行心理评估，干预组一些心理症状减轻，如强迫症、敌意、妄想多疑等评分明显低于对照组，具体措施包括：首先，帮助患者释放自己的情感和情绪，努力营造一种无压力的氛围，与患者建立友好信任的关系。其次，逐步向患者提供完善的医疗信息，向患者详细解释手术相关事宜，帮助他们接受癌症的事实，以减轻患者的焦虑，通过听音乐、观看幽默录像等方法，也可以缓解紧张的情绪。

2 戒烟教育

我国是世界上烟草生产和消费量最大的国家，有庞大的吸烟人群，每年死于烟草相关疾病的人数近100万。临床中有大量食管癌患者有吸烟史，吸烟是围术期重要的危险因素，影响多达25%的手术患者[18]，食管手术经过胸腔对心肺功能影响大，术后常常出现肺不张与炎症。Shiozaki等[19]报道食管癌术后肺部并发症发生率，吸烟者22.0%，既往吸烟者12.8%，从未吸烟者4.9%；郑晓东等[20]分析1015例食管癌手术，术后最常见的死亡原因就是肺部感染。英国国家卫生与临床优化研究所(National Institute for Health and Care Excellence，NICE)建议吸烟者应在手术前戒烟，戒烟时间越长，对既往吸烟者的好处越大[21]。Shiozaki等[19]认为术前至少需要戒烟1个月以上才能对患者有明显益处。严格的术前戒烟需要医生和家属的共同监督，为增加戒烟的成功率，可以对吸烟患者采用相应的干预措施，包括向吸烟患者提供电话或面对面戒烟咨询服务，说明戒烟对癌症患者的好处、戒烟的潜在障碍以及管理吸烟冲动的行为策略，同时可以配合尼古丁替代疗法帮助患者戒烟[22]。值得注意的是，Mazo等[23]研究表明术前氧饱和度低和1个月内的呼吸道感染史等是术后肺部并发症的独立预测因子，其中并不包括吸烟，换句话说，一位氧饱和度正常且近期无肺部感染史的患者，术后肺部并发症的风险不会升高，这也提示我们术前戒烟的直接目的是改善患者呼吸功能，而通过呼吸肌的训练似乎可以提升患者的呼吸功能。

3 术前呼吸训练

大多数食管癌患者就诊时因为长期进行性吞咽困难和肿瘤对机体的消耗导致不同程度的消瘦与营养不良，我们需要主动在术前尽可能提高患者对手术的耐受，而不是在术后被动的处理并发症。

吸气肌训练(inspiratory muscle training，IMT)与一般的运动计划不同，目的在于增加吸气肌的力量和耐力[24]，可以防止手术引起的通气需求和通气能力的失衡[25]。术后吸气肌无力不仅会导致静息肺容积减少，从而导致气道和肺不张，还会损害患者的肺复张能力，而肺不张发生在大多数接受大手术全身麻醉的患者中[26]。训练吸气肌的方法有许多种，Guinan等[27]把60例食管癌术前分为2组，术前干预组使用“锥形阻流吸气负荷呼吸器”2周以上，结果显示呼吸训练可以增加术前最大吸气压力(maximal inspiratory pressure，MIP)(P=0.03)和吸气肌耐力(P=0.04)，能在一定程度上改善术前通气功能。Agrelli等[28]和Dettling等[29]报道使用“吸气阈值阻力呼吸器”2～4周后，均出现MIP增加，前者MIP从呼吸训练前(-55.059±18.359)cm H2O升至训练4周后(-76.286±16.786)cm H2O(P<0.05)，后者执行术前呼吸训练至少2周后中位MIP较前上升32%(P<0.001)，MIP升高可直接促进通气功能的改善。Hulzebos等[30]分析276例准备行心脏手术者，术前呼吸训练组术后肺部并发症(post-operative pulmonary complication,PPC)发生率为18.0%(25/139)，对照组为35.0%(48/137)(OR=0.52，95%CI: 0.30～0.92，P=0.02)，认为术前的呼吸训练可以减少PPC的发生率。Dettling等[29]报道IMT组术前吸气肌肌力和耐力增加，术后呼吸训练组PPC发生率25%，对照组PPC发生率23%，PPC发生率并没有减少(P=0.84)。一篇纳入17项随机对照研究的meta分析显示[31]，外科病人术前IMT 2周以上，每次训练时长大于15 min，可以降低PPC的风险和缩短住院时间(length of hospital stay，LOS)。Riganas等[32]研究显示6周IMT可以使吸气肌强度增加28%。术前IMT可增加呼吸肌肌力，但是对于是否能减少术后并发症、改善预后尚有争议。

除使用呼吸训练器之外，Yamana等[33]前瞻性对比2组共60例，干预组给予术前呼吸系统训练，训练包括呼吸肌和胸廓的主动舒缩运动，深吸气训练，练习有效咳嗽、下肢训练等，术后第1天干预组乌得勒支肺炎评分系统(Utrecht Pneumonia Scoring System，UPSS )评分明显低于对照组(P=0.031)，多因素分析显示不进行术前康复训练是术后肺并发症的独立危险因素(OR=3.99，95%CI: 1.28～12.4，P=0.017)。Akiyama等[34]在给予食管癌患者术前IMT的基础上，术前7 d对干预组患者给予更积极的术前锻炼方案，包括在每天早晨和下午进行有氧运动和肌肉力量训练，干预组术后6 min步行距离明显高于对照组[术前：干预组(492.9±79.7)m vs.对照组(418.9±71.8)m，P<0.001；术后：干预组(431.5±80)m vs.对照组(378±68.7)m，P<0.001]，干预组呼吸并发症发生率4.3%，明显低于对照组36%(P=0.007)。

理论上，术前预康复训练的确能明显增加患者的生理机能，至少在患者的生理指标上会有适度改善，可能由于样本大小、干预时间、锻炼强度、训练方法和患者依从性的不同，使不同研究对于其是否能降低术后并发症并没有统一的结论，但这依然给临床指出一条可以尝试的道路[35]。

4 术前营养不良的筛查

营养不良是由于机体营养摄入不足或吸收障碍造成的，对机体的正常生理功能和临床预后产生不良影响[36]。恶性肿瘤患者营养不良的发生率高达31%～87%，其中消化道肿瘤患者的营养不良发生率高达60.2%[37]。食管癌患者常常伴有明显的体重减轻，发生营养不良的风险很高。食管癌患者营养不良的出现是由于多种因素造成的，一部分患者因为食管癌引起的吞咽困难导致营养状况恶化，同时由于肿瘤因素引起的全身炎症，导致能量消耗增加和代谢的改变，另一部分患者因为化疗导致恶心、呕吐、腹泻等药物副作用，造成营养不良。营养不良的出现常引起术后呼吸肌无力[38]，同时也会削弱免疫系统。免疫系统是人体对肿瘤细胞的主要防御力量，肿瘤细胞可以被免疫系统识别，通过免疫监视阻止或控制肿瘤的发展[39]，在免疫监视失效的情况下，食管癌患者的病情可能会进一步恶化。Kamachi等[40]回顾分析340例食管癌，体重不足(BMI<18.5)组术后肺部并发症的风险增加(P=0.006)，体重正常组(BMI≥18.5)5年总生存率和5年无病生存率(63.6%、58.0%)均明显高于体重不足组(32.3%、33.6%)(P<0.001，P=0.001)。Hynes等[41]一项390例的队列研究显示，术前体重下降>10%也可能增加食管切除术后的死亡率。此外，机体在长期营养不良的状态下，多种术后并发症的发生率均增加，包括感染、贫血、心律失常、肺炎和肺不张等，这可能是因为机体在长期营养物质负平衡的情况下对重要器官和系统造成损害所导致的。

由于术前营养状态与患者预后有关，我们需要在术前准确筛查出有营养不良风险的患者[42]。目前，没有标准化和广泛接受的食管癌患者营养评估工具和评分系统，我们可以利用其他一些被广泛接受的评估系统，包括：①营养风险筛查2002(nutritional risk screening 2002，NRS-2002)综合评估新入院患者的年龄、营养受损情况和疾病的严重程度，作为患者入院常规营养风险筛查的工具。Sun等[43]meta分析纳入11项随机对照研究共3527例腹部手术患者，利用NRS-2002评估后得出营养风险患者与营养正常患者相比，有更高的术后并发症发生率，此外，术前营养风险组术后住院时间明显长于营养正常组。NRS-2002因使用相对简单、便捷且拥有较高的灵敏度、特异度，在国际上应用较为广泛。②患者主观综合评价法(Patient-Generated Subjective Global Assessment，PG-SGA)，采用患者对体重、食物摄入、症状、活动与功能变化的主观判断来评估癌症姑息治疗[44]或化疗[45]病人的营养情况。③营养不良通用筛查工具(Malnutrition Universal Screening Tool，MUST)是通过患者BMI、体重减轻情况和是否有严重疾病，得出一个累积分数，以确定是否需要进行营养干预，该问卷使用方便，并且在鉴别营养不良风险方面与NRS-2002具有相似的准确性[46]。④简易营养评定(Mini Nutritional Assessment Short Form，MNA-SF)，包括饮食情况、体重增减情况、体力情况、BMI、心理压力，通过累积分数较为敏感发现老年患者的营养不良[47]。Asiimwe等[48]修改了该表，包括删除心理因素，增加上臂围作为评估项目，该表在青壮年患者中同样具有良好的适应性。⑤营养风险指数(Nutritional Risk Index，NRI)，该表将血清白蛋白水平、当前体重和既往平均体重3个指标结合，将患者分为无风险、低风险和高营养风险。Dong等[49]分析138例食管癌，使用3种不同的营养筛查工具，即NRS-2002、PG-SGA和NRI，结果显示NRI具有最高的特异性和敏感性(100%和59.26%)，认为NRI是最合适食管癌患者的营养风险筛查工具。⑥营养状态控制(Controlling Nutritional Status，CONUT)评分，使用患者血清白蛋白、淋巴细胞计数和胆固醇3项数据，其中血清白蛋白被认为是蛋白质储量的指标，胆固醇被用作热量消耗参数，淋巴细胞计数被用作由营养不良引起免疫防御丧失的指标，该表将患者营养情况分为正常和轻、中、重度营养不良。2016年Yoshida等[50]回顾352例食管癌根治术，结果显示CONUT评估表定义为营养不良的患者比营养正常的患者具有更高的手术切口感染和术后并发症发生率。

除评估表外，2017年欧洲临床营养和代谢学会(The European Society for Clinical Nutrition and Metabolism，ESPEN)发布需要术前营养支持患者的定义[51]，至少需要符合下列标准之一：明显体重减轻(6个月>10%～15%)，低BMI(BMI<18.5)，主观综合评价法(Subjective Global Assessment)C级，或血清白蛋白<30 g/L(不合并肝、肾衰竭)。2018年中华医学会外科学分会和中华医学会麻醉学分会在加速康复外科中国专家共识及路径管理指南[52]中建议患者术前采用NRS-2002进行营养风险筛查，当患者合并下述任一情况时应视为存在严重营养风险：6 个月内体重下降>10%；疼痛数字评分法评分>5分；BMI<18.5；血清白蛋白<30 g/L，对该类病人建议首选肠内营养进行支持治疗。通过多种评估表、ESPEN、中华医学会外科学分会和中华医学会麻醉学分会对需要营养支持患者的定义，敏感的筛查出潜在的营养不良患者，及时进行营养支持治疗，可明显改善患者预后。

5 小结

食管癌根治术后并发症对于患者术后身体的恢复及预后都有较大影响，在现有的手术技术条件下，我们可以尝试手术前对患者进行综合性的预康复干预，包括在手术前适当给予患者心理干预，减轻患者的焦虑、抑郁情绪，督促患者戒烟和进行呼吸肌或全身有氧运动训练的方式改善患者通气功能，及时筛查出存在营养不良风险的患者，避免因营养不良造成手术风险的增加。通过以上的方法，对患者术前状况严格把控，以达到减少术后并发症和改善患者手术预后的效果。