ACSL4基因的功能及其研究进展

2020-01-11张依迪任亚轩雷初朝党瑞华

中国牛业科学 2020年5期

张依迪，任亚轩，周军，雷初朝，党瑞华

(西北农林科技大学动物科技学院，陕西杨凌 712100)

长链酯酰辅酶A合成酶家族(long-chain acyl-CoA synthetase,ACSLs)是负责机体内脂肪代谢的关键酶，主要催化12～20 个碳链长度的脂肪酸、三磷酸腺苷和辅酶A形成长链酰基辅酶A[1]。ACSL家族包括5种同工酶，分别是ACSL1、ACSL3、ACSL4、ACSL5 和ACSL6，其中ACSL4参与对花生四烯酸(arachidonic acid, AA)和二十碳五烯酸的调控。ACSL4主要在类固醇生成组织中表达，如胎盘、卵脑、脾、睾丸和肾上腺皮质，而在肝脏和胃肠系统中很少表达[2]。由于ACSL4与动物脂肪代谢密切相关，近年来有不少关于ACSL4对动物肉质品质影响的相关研究。[3,7,9]ACSL4的表达情况能影响癌细胞增殖、迁移和侵袭能力并能影响癌细胞凋亡[18,28,46]。除此之外，还有研究发现，ACSL4基因突变会造成ACSL4酶活性改变，从而影响神经发育[35,41]。本文就ACSL4在分子育种、癌症治疗、神经发育等方面作用做出阐述。

1 动物育种方面的作用

近些年来，人们对畜禽肉品质有了更高的要求，增加肌内脂肪(intramuscular fat,IMF)含量和降低背膘厚度(back fat,BFT)成为动物育种的一个重要方向。ACSL4是参与脂质代谢的关键酶，在提高肉质口感、风味等方面发挥着重要作用。针对ACSL4基因的相关研究已经展开，探讨其多态性和遗传特性能够为今后的选育工作提供帮助。在猪上已有许多ACSL4相关研究：Mercade等人[3]发现猪ACSL4基因位置与人的定位一致，且与伊比利亚x长白猪F2的X染色体上位于SW2476和SW1608标记间检测到的IMF数量性状位点很接近，证明了ACSL4可以作为肌内脂肪数量性状位点的候选基因。在后续研究[4]中，他们发现该基因的3'UTR区存在10个多态位点和2个单倍型，亚洲猪种野生型频率高。刘晓宁[5]研究发现，ACSL4基因由于一个核苷酸突变，在猪群中形成了三种基因型。杜洛克、大白猪和野家杂种猪3个品种间不同基因型的分布都存在着极显著的差异,长白和大白之间各基因型分布差异不显著。郭丽娟[6]研究发现：ACSL4 在所表达的组织内大白猪的表达量均高于野家杂交猪，说明ACSL4基因对大白猪肉质影响较强。Rusc[7]采用PCR-RFLP方法对132份(长白猪×约克郡)×杜洛克肉用猪进行基因分型，并与21种肉质性状进行关联分析，发现猪背最长肌的水含量、糖原含量与ACSL4多态性显著相关，IMF含量与ACSL4基因型差异极显著。平均IMF含量为1.82%～2.47%(GG基因型)，其中(长白猪×约克郡)×杜洛克猪的肉含水量最低。Corominas[8]等对120个不同个体的基因型DQ144454:c.2645G>A多态性进行分析，发现不同基因型在肝脏中表达水平不同，ACSL4基因在G等位基因动物中的表达水平高于A等位基因动物。岑王敏[9]的研究发现DLY(杜洛克×长白×约克夏)群体ACSL4基因Rsal-RFLP位点与IMF含量显著相关，且IMF在基因型为GG或单倍型G的猪中比基因型AA或单倍型A的猪中含量高。这一结论显示该位点可以作为外种猪IMF含量的遗传标记。姜伟[10]运用PCR-RFLP方法检测106头莱芜猪SNP G2645A位点的多态性。发现莱芜猪中只有GG、AG基因型，且G等位基因频率高于A等位基因。这与前面研究结论一致，证明ACSL4 基因 SNP G2645A位点与莱芜猪的IMF也有关。李秀秀[11]的研究中还发现ACSL4是miR-34a的靶基因，可以通过转染miR-34a抑制ACSL4的表达，以增加脂肪细胞中脂滴的积累。

此外，ACSL4也逐渐应用于其他动物的育种工作中。王继文[12]等人通过克隆朗德鹅和四川白鹅ACSL4基因CDS区域发现，鹅ACSL4基因翻译的蛋白质与哺乳动物一样，也存在 2 个保守功能区。与哺乳动物ACSL4基因高表达于肾上腺不同的是，鹅ACSL4基因在大脑中表达量高，而在肝脏中表达量低。填饲会引起ACSL4表达量极显著增加，且表达量与肝重和甘油三酯含量呈正相关。这一结论为增加鹅肝重量和脂肪含量提供了理论依据。姜颖[13]利用PCR-RFLP 方法检测了259 头中国西门塔尔牛ACSL4 基因上的 SNP 位点，发现内含子10存在SNP G2327C 位点，但并未证明ACSL4的多态性与中国西门塔尔牛的屠宰性状显著相关，这一方面还有待研究。Liu等[14]使用Equine SNP70 BeadChip对德宝马、蒙古马和伊利马进行全基因组扫描，发现SMS，PHEX，ACSL4，CHRDL1，CACNA1F，DKC1和CDKL5七个基因与骨骼发育，生长激素分泌和脂肪沉积相关。

2 癌症治疗方面的作用

脂质代谢酶表达改变是多种癌症的特征之一，ACSL4基因的表达也与许多癌症密切相关，例如前列腺癌、乳腺癌、胃癌、肠癌和肝癌等。

2.1 前列腺癌

Monaco[15]研究发现，ACSL4的表达水平在雌激素受体(estrogen receptor,ER)阴性、雄激素受体(androgen receptor, AR)阴性的乳腺癌细胞和雄激素受体(AR)阴性的前列腺癌细胞中均高度表达。说明ACSL4在乳腺癌和前列腺癌中表达水平与ER和AR的表达呈负相关。Wu Xinyu等人研究了ACSL4在前列腺癌(prostate cancer,PCa)中的作用[16]，发现ACSL4的表达能促进细胞侵袭和增值。他们[17]还在观察PCa中ACSL4与AR的反向动态变化关系时发现，当在含有雄激素的培养基中培养ACSL4-LNCaP和LNCaP-AI细胞时，ACSL4和AR含量均增加，同时观察到PCa细胞中的ACSL4表达量与良性组织相比上升，PCa晚期ACSL4表达百分率显著高于初阶段，去势抵抗性前列腺癌(castrati on resi stant prostate cancer , CRPC)ACSL4的表达与未接受激素的PCa相比尤其增加。通过促进ACSL4阴性的LNCaP细胞中ACSL4的表达和抑制ACSL4阳性的LNCaP-AI细胞中ACSL4的表达发现，LNCaP-ACSL4在实验中所有条件(完全培养基、雄激素补充培养基和无激素培养基中)中均具有生长优势，而LNCaP-AI细胞在相同实验条件下增殖速率均降低。之后实验发现LNCaP-ACSL4细胞的迁移、侵袭能力上升，而LNCaP-AI细胞的迁移、侵袭能力下降。这些表明ACSL4表达与激素非依赖性生长有密切联系。而且LNCaP-ACSL4通过ACSL4表达产生的生长优势的同时，对抗雄激素Casodex耐药性增加，进一步研究发现，ACSL4可以上调包括p-AKT，LSD1和β-catenin在内的通道蛋白。ACSL4在治疗CRPC时是一个可能的治疗靶点。Jiang Xingkang等[18]发现LncRNA NEAT1可以通过结合miR-34-5p和miR-204-5调节ACSL4的表达，来促进pCa的多西紫杉醇耐药性。他们发现LncRNA NEAT1在耐多西紫杉醇转移性pCa的表达水平显著高于原发性的pCa样品，证明了NEAT1增强pCa细胞中多西紫杉醇耐药性。之后又发现NEAT1靶向结合miR-34-5p和miR-204-5，且与非抗性细胞系相比，耐多西紫杉醇细胞中的ACSL4显著增加，实验表明miR-34-5p和miR-204-5p也可能通过抑制ACSL4降低pCa的多西紫杉醇耐药性。最后通过敲低和促进ACSL4表达以及检测NEAT1、miR-34-5p和miR-204-5对ACSL4调控作用的实验，发现了NEAT1通过靶向miR-34-5p和miR-204-5调节ACSL4来促进pCa的多西紫杉醇耐药性。

2.2 乳腺癌

Maloberti[19]研究发现，ACSL4是乳腺癌细胞线粒体内AA的生成机制及AA脂氧合酶和环氧化酶代谢产物产生的关键酶。ACSL4高表达使乳腺癌细胞线粒体内AA含量降低，抑制癌细胞凋亡并促使癌细胞增殖。ACSL4与ACOT2、脂氧合酶(lipoxygenase , LOX)和环氧化酶-2(cydooxygenase , COX-2)联合作用与乳腺癌细胞的侵袭性有关。这一结论为通过调节ACSL4的表达水平来降低肿瘤细胞增殖、侵袭作用提供了理论依据。Orlando等人[20]利用四环素Tet-Off系统建立MCF-7乳腺癌异种移植模型，也发现了ACSL4与COX-2和LOX的协同功能。他们通过罗格列酮作为ACSL4抑制剂，齐留通作为LOX5抑制剂和布洛芬作为非选择性COX-2抑制剂对小鼠进行联合治疗，发现联合治疗对肿瘤发生有显著治疗作用。在Xinyu Wu等人[21]的研究中，ACSL4表达水平不但与AR和ER表达有关，还与孕激素受体(progesterone receptor,PR)表达、人表皮生长因子受体2扩增呈负相关。这一结论证明ACSL4可以作为三阴性乳腺癌和四倍阴性乳腺癌的生物标记物。

Wang Huifeng等人[22]通过基因分型发现乳腺癌患者和健康对照者的PADI2基因rs10788656位点的等位基因频率存在显著差异，分析PADI2在肿瘤细胞系MCF-7细胞中的致癌途径，证明 PADI2下调能抑制MCF-7细胞的迁移能力，并用PADI2的siRNA处理后，检测到MCF-7细胞中CA9基因表达增加，BIRC3和ACSL4表达降低。得出结论，PADI2可通过调节CA9、BIRC3和ACSL4的表达来，调节乳腺肿瘤中的异常脂质代谢和细胞侵袭作用，从而影响乳腺肿瘤细胞的生成。Sebastian Doll等[23]通过基于基因组CRISPR的遗传筛选和对抗铁死亡细胞株的微阵列分析，均发现ACSL4对细胞的铁死亡过程有至关重要的影响。并且发现ACSL4/谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4, GPx4)双敲除细胞对可以抵抗铁死亡，传代10 d以上。ω6脂肪酸在ACSL4的作用下能够丰富细胞膜，kagan等人指出ACSL4能对包含花生四烯酸和肾上腺酸的磷脂酰乙醇胺进行调控。之后发现，ACSL4在一组基底样乳腺癌细胞系中优先表达，且其表达与RSL3诱导的铁死亡敏感性显著相关。最后药理抑制证明ACSL4可能对铁死亡过程有一定的抑制作用，可预防治疗相关疾病。Ulises Daniel Orlando等人[24]通过使用MCF-7 Tet-off/ACSL4和MCF-7 Tet-off/空载体细胞以及MDA-MB-231 MDA-MB-231shRNAACSL4模拟细胞进行一系列实验对照，发现ACSL4可以调节化疗药物(顺铂、阿霉素和紫杉醇)治疗细胞的存活率，还发现ACSL4能够调节药物外排，并且对mRNA和蛋白质表达的及能量依赖的转运蛋白调节有影响，并鉴定出ABCG2、ABCC4和ABCC8是ACSL4的反应性耐药基因。之前他们的研究表明，对mTOR和ACSL4抑制作用显著抑制了MCF-7 Tet-off/ACSL4细胞的生长。进一步进行研究，得到ACSL4调节对上述化学药物的耐药性是通过mTOR信号转导作用于ABCG2实现的。并在试验中发现ACSL4抑制和化学药物疗法与雷帕霉素诱导的mTOR抑制相结合可以协同抑制过度表达ACSL4细胞的增殖且降低ABCG2的表达，这也为改善肿瘤生长提供新方法。

2.3 肝纤维化和肝内癌症

唐玥[25]的研究发现，ACSL4表达水平与糖尿病、肿瘤坏死、有无肿瘤包膜、AFP 水平以及组织学分化相关。ACSL4在肝癌组织中的表达水平高于癌旁正常组织的患者，往往预后差，死亡率高。活化的肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)能够分泌生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)，TGF-β可进一步作用于HSC，刺激产生肝细胞外基质，从而导致肝纤维化。Maidina等人[26]在研究中发现，ACSL家族同工酶中仅ACSL4在活化的HSC中存在表达上调，这暗示ACSL4很可能参与了HSC的活化过程。他们通过敲除ACSL4基因和加入ACSL4的抑制剂罗格列酮，发现多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid,PUFA)和三酰甘油的结合物减少，且外源性PUFA进入HSC的含量也下降。AA是PUFA的一种，也是前列腺素的前体，前列腺素的分泌与HSC活化存在关系[27]，因此研究ACSL4在HSC活化过程中的作用机制可以防止因AA缺少而导致的二十碳烯酸分泌不足。

Wu Xiongjian[28]用不同浓度的黄芩苷处理血小板衍生的生长因子-BB(platelet-derived growth factor B-chain homodimer,PDGF-BB)诱导活化的肝星状细胞HSC-T6，发现黄芩苷降低了HSC-T6细胞的增殖能力，显著增加了凋亡细胞的数量，并导致S期细胞数量显著增加和G0/G1期细胞数量减少。研究还发现，黄芩苷以剂量依赖性方式显著降低了PDGF-BB诱导的HSC-T6细胞的活力和侵袭力，减少了活化的HSC-T6细胞的上皮细胞向间充质细胞转化。检测到黄芩苷处理的细胞miR-3595显著上调，而miR-3595抑制剂可以恢复HSC-T6细胞的增殖速率，逆转黄芩苷诱导的与细胞凋亡和细胞周期相关的作用，而后实验发现miR-3595可以显著抑制黄芩苷的抗纤维化作用。实验也证明miR-3595负调控ACSL4，ACSL4过表达能增强HSC-T6细胞的增殖速率、侵袭力和活力，减少其凋亡，减弱黄芩苷的抗纤维化作用。由此可知，黄芩苷可以诱导miR-3595过表达，miR-3595靶向ACSL4并降低其表达，从而对PDGF-BB诱导的HSC-T6产生抗纤维化作用。Sun Xiaojie等[29]通过Oncomine和TCGA数据库发现ACSL4基因在肝细胞癌(HCC)中高表达，并通过TCGA数据库和免疫化学分析发现并证明了ACSL4表达水平与HCC患者的生存时间相关：ACSL4高表达患者的生存时间较短。统计学分析发现ACSL4差异表达水平与Edmondson分级，AFP和TNM分期显著相关，且发现ACSL4高表达的HCC患者的生存时间和无病时间均减少，即ACSL4可作为肝细胞癌的预后参数和潜在治疗靶点。

2.4 胃癌

尽管肿瘤发生大多与ACSL4高表达有关，但在胃癌组织中，ACSL4却表现出低表达。Ye Xiaojuan等[30]发现在胃癌样品和恶性表型细胞中ACSL4的蛋白质和mRNA水平均有所下降。接着通过研究ACSL4过表达和ACSL4敲低来研究探索ACSL4对人胃癌细胞系的影响，结果表明ACSL4可以抑制胃癌细胞的生长、集落形成及体外迁徙。随后通过蛋白质印迹分析ACSL4敲低细胞中一些已知的肿瘤相关分子表达，结果表明黏着斑激酶(focal adhesion kinase , FAK)随着ACSL4的敲低上调，细胞周期调节子(P21)下调，且两种蛋白通过ACSL4的改变机制不同。这些发现表明ACSL4可以通过调节FAK和P21的蛋白质水平来抑制胃癌细胞的增殖和迁移。

2.5 神经胶质瘤

CHENG JING等[31]通过已有的男性样本，检测到与健康人脑神经胶质细胞相比，神经胶质瘤细胞中的GPx4水平较高，而5-羟基二十碳四烯酸(5-hydroxyeicosatetraenoic , 5-HETE)12-HETE和15-HETE的含量水平比较低，这些都是铁死亡的标志物[32,33]，表明铁死亡受到抑制，可得出在胶质瘤组织和胶质瘤细胞中铁死亡被抑制，同时他们检测出ACSL4的表达量在胶质瘤组织和细胞中下调。进一步实验表明铁死亡可抑制神经胶质瘤细胞的增殖，同时ACSL4过表达可促进乳酸脱氢酶释放，抑制细胞活力。最后用(si)-ACSL4和铁死亡诱导剂处理细胞，结果发现ACSL4通过激活铁死亡抑制神经胶质瘤细胞增殖。值得注意的是，该研究无女性样本，因此，该结果是否在女性患者中成立仍存疑问。

2.6 其他

Yassmeen Radif等[34]观察到ACSL4在一些平滑肌肉瘤、纤维肉瘤和横纹肌肉瘤中高度表达，并且发现ACSL4与内质网的钙连蛋白密切相关。ACSL4的底物花生四烯酸一旦与内质网膜接触便可被激活，产生的花生四烯酸辅酶A可以通过线粒体β-氧化释放能量，且内质网与磷脂合成相关，ACSL4的产物可掺入甘油磷脂的酰基链中(例如磷脂酰肌醇)。这些发现都为癌细胞的脂代谢研究提供新信息。

3 神经发育方面的调节作用

ACSL4是一个与非特异性X连锁智力低下有关的基因，它主要是通过脂肪酸代谢对神经系统的发育和功能进行调节。Katri等人[35]通过对99个芬兰ASD家系的ACSL4基因和DLG3基因的编码区进行测序，发现了3个与XLMR相关的突变，这三个位点的突变导致花生四烯酸辅酶A失去活性，通过影响脂质代谢从而使大脑发育缺陷。S.S.Bhat等人[36]在研究一位存在明显发育迟缓、生长衰竭、张力减退、束带无力、小头畸形和多种先天性异常，包括心房(atrial septal defect , ASD)和心室(ventricular septal defect , VSD)间隔缺损症状的男性患者时，发现了三种X染色体畸变类型，其中一种使Xq22.3区域缺失，这一区域包含ACSL4基因，同样证明ACSL4可能与智力和大脑发育有关。Gazo等人[37]在一位智力低下的男性患者中发现Xq22.3-q23缺失，且该缺失在其母亲体内并未发现，证明这是一种新的突变,尽管这一缺失区域还包含了其他基因，但是ACSL4很有可能是与智力残疾相关的唯一因素[38]。关于ACSL4影响大脑发育的机制，Meloni等人[39]的实验数据表明ACSL4在树突棘生成中具有重要作用。他们发现ACSL4沉默会显著的改变树突结构，导致树突状脊柱密度显著降低，丝状伪足样凸起百分比增加。ACSL4在树突棘生成中具有重要作用，但其是否是通过控制内质网中产生游离花生四烯酸的水平来调节脊柱大小和数量尚需进一步研究。Hiroshi Kuwata等人[40]发现用ACSL4抑制剂处理大鼠成纤维细胞细时，HETE释放量显著上升，并推断出其是被游离的花生四烯酸非特定转化而成的。其中，5-HETE可能会被细胞因子诱导的COX-2作用生成5,11-二羟基二十碳四烯酸。这一过程可能与一些病理状况如X连锁性智力低下有关。

近些年来，还用很多与ACSL4基因同源的果蝇Acsl基因的相关研究。Huang Yan等人[41]观察到Acsl突变体果蝇的神经肌肉接点突触过度生长，用Acsl抑制剂处理野生型幼虫后也出现类似情况，表明Acsl酶的活性可以抑制神经肌肉接点末端突触过度生长。同时，发现在果蝇腹神经索运动神经元中Acsl定位在内质网上，推测其可能在神经系统中激活脂肪酸参与脂质合成；在一些非神经元中Acsl定位于过氧化物酶体，推测其可能会引导超长链脂肪酸降解。实验发现果蝇Acsl和人类ACSL4基因均能调节幼虫大脑中的棕榈油酸(C16∶1)，Acsl突变型C16∶1的丰度降低，并提出Acsl可能在非组织神经元中促进C16∶1进入脑脂质。进一步实验表明Acsl正向调节C16∶1可能对神经肌肉接点突触过度生长产生影响。且Acsl还可抑制甘露糖基葡糖神经酰胺(MacCer)、神经酰胺磷酸乙醇胺和麦角固醇的水平，而Acsl突变体中MacCer和固醇水平提高促进突触过度生长。Liu Zhihua等[42]提到果蝇Acsl可以调节突触小泡的轴突运输，若该基因发生突变，会造成神经递质逆向运输和突触小泡破坏，这在一定程度上解释了ACSL4与X连锁智力低下相关联的原因。Mingyue Jia等人[43]研究成年后的Acsl突变体果蝇，发现Acsl能特异性地调节神经母细胞从而调节蘑菇体的形成，且证明了人类ACSL4基因和果蝇Acsl基因之间的功能保守性。实验中观察到Acsl突变体的蘑菇体叶大小减小严重，随后证明了Acsl与神经母细胞的增殖活动密切相关。之后发现Acsl突变体蘑菇体的神经母细胞中细胞周期蛋白E含量降低，细胞周期进程延迟。且发现Acsl突变体的神经母细胞中转录因子Prospero的错误核定位，抑制自我更新并过早激活分化。进一步研究显示Acsl突变体的神经母细胞中细胞周期相关基因下调，分化基因上调。这些表明Acsl对神经母细胞中过早分化有重要影响，神经母细胞增殖需要人类ACSL4的果蝇同源物——Acsl。自闭症和X连锁智力低下的发生大多伴随着ACSL4基因序列某位点的突变。

4 其他作用

4.1 与巨噬细胞炎症反应相关

Hiroshi Kuwata等人[44]想要研究ACSL4对巨噬细胞功能的多重作用，用ACSL4缺陷的小鼠骨髓来源的巨噬细胞(bone-marrow-derived macrophage, BMDM)与野生型小鼠的BMDM进行比较，发现ACSL4对维持20碳以上多不饱和脂肪酸衍生的脂酰辅酶A的水平有关键调节作用。进一步发现ACSL4的缺乏会减少多不饱和脂肪酸在磷脂(尤其是磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺)中的渗入，导致磷脂脂肪酸组成发生变化。之后发现用脂多糖刺激ACSL4缺乏的BMDM会促进多种花生四烯酸衍生物的释放。表明ACSL4在维持磷脂中不饱和脂肪酸的组成以及脂多糖刺激的巨噬细胞磷脂中游离花生四烯酸的组成方面有关键作用。

4.2 与类固醇生成相关

Wang Wei[45]发现ACSL4在类固醇生成组织中高度表达且对正常类固醇的生成具有重要意义。通过对组织特异性切除ACSL4的小鼠进行实验，发现ACSL4的表达量减少会使得肾上腺中的胆固醇酯含量减少，并使胆固醇酯的组成发生改变。同时，发现ACSL4在性腺类固醇生成中发也挥着重要的作用，ACSL4缺乏会使皮质酮和睾丸激素的生成量显著降低。

4.3 与人的骨关节炎相关

Sujeong Park等[46]研究发现骨关节炎软骨细胞中ABCD2基因的表达量显著下降，对关节炎软骨细胞中ABCD2基因进行干扰会造成脂质蓄积和细胞凋亡。之后发现在人类软骨细胞中ABCD2过表达会导致ACSL4表达量增加，且实验中发现二者之间存在相互作用。ACSL4也与关节炎发病机理有关，实验证明，软骨细胞中抑制ACSL4的表达可以造成超长链脂肪酸的积累、刺激细胞凋亡以及增加MMP-13的RNA水平，并证明其在软骨形成和发育中起重要作用。该研究发现软骨细胞中ABCD2，miR-141和ACSL4之间存在相互调节并共同维持脂质平衡，这也可能为骨关节炎的治疗提供新思路。

4.4 与果蝇胚胎分割相关

果蝇的Acsl是与哺乳动物ACSL4同源的基因，Yi Zhang[47]等人发现Acsl在果蝇胚胎分割中是不可缺少的。他们通过对Acsl突变进行生殖系克隆，发现果蝇A1-A7这七个腹部节段融合，但头部和尾部未受影响，这与Kin基因突变产生的结果类似。之后，他们发现Acsl基因和GAP基因Kin之间存在相互作用。实验表明Acsl突变可以导致Kin结构域变窄，Kin突变又可增加Acsl对胚胎分割的损伤作用。该研究仅证明了果蝇Acsl与胚胎分割相关，但其表达产物具体如何作用还需进一步研究。

4.5 与血管平滑肌释放PGE2相关

前列腺素E2(PGE2)是细胞内重要的调节因子，其前体AA是ACSL4主要选择的底物，这使研究ACSL4对于PGE2释放的调节成为可能。Deidre L.Golej[48]等人发现，ACSL4过表达会降低游离AA的水平，从而抑制IL-1 诱导PGE2的释放。当ACSL4被抑制时，短期内可促进血管平滑肌释放PGE2，长期则会导致平滑肌细胞发育不良，从而降低PGE2的释放量。