腹膜转移癌内科治疗新进展

黄莹莹 赵赟博

Sampson［1］1931年首次描述了卵巢癌在腹膜中的侵犯情况，腹膜癌为肿瘤细胞种植在腹腔或腹膜，引起肠梗阻或腹水等症状。主要包括原发型和继发型，部分为原因不明，继发型腹膜癌远远超过原发腹膜癌，常见原发肿瘤有卵巢癌、结直肠癌、阑尾腺癌、胃癌及胰腺癌等。继发于卵巢最多，约占46%，胃癌中有14%以腹膜癌相关症状首发，结直肠肿瘤患者中7%合并腹膜种植，消化道神经内分泌肿瘤中约6%同时伴有腹膜转移，不明原因的腹膜癌约占3%～5%［2］。传统观念认为腹膜转移属于晚期，中位生存期不足6个月，而不明原因的腹膜癌生存期小于3个月，因而治疗目标更多以控制局部发展为主。细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）、腹腔化疗（intra⁃peritoneal chemotherapy，IPEC）、腹腔热灌注化疗（hy⁃perthermia intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）技术、加压腹腔内气溶胶化疗（pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy，PIPAC）让更多腹膜转移癌的患者生存期延长。此外治疗的模式也有变化，如新辅助治疗（neoadjuvant systemic chemotherapy，NAC），新辅助腹腔化疗联合全身系统治疗（neoadjuvant intra⁃peritoneal and systemic chemotherapy，NIPS），CRS联合HIPEC 在术后早期的治疗（early postoperative intra⁃peritoneal chemotherapy，EPIC）［3-8］。但很多临床研究结果不一，更多影响因素是患者的选择、药物的选择及治疗中的技术问题。不同病因的腹膜转移癌治疗的疗效也不同，以下对不同给药途径以及不同类型肿瘤的腹膜转移癌内科治疗进展分别进行阐述。

1 给药途径

腹腔化疗（intraperitoneal chemotherapy，IP）等腹腔局部治疗主要目的是增加腹腔的药物浓度，减少化疗药物对于全身脏器的毒性反应。Weiberger首次将氮芥注入腹腔治疗恶性腹水，肿瘤有部分缩小但局部反应较重，因而一直在寻找更合适的腹腔注射药物。腹腔注入不同药物的AUC与血液AUC比值不同，顺铂为12，卡铂为10，丝裂霉素为75，5-氟尿嘧啶为367，紫杉醇为1 000［9-14］，比值越高，疗效越好。腹腔注射药物主要通过腹膜吸收，经血液途径代谢或淋巴引流途径代谢，很多临床研究已证明在全身治疗基础上加IP 治疗会增加治疗疗效，但单独使用IP的情况下是否有效，各研究结果不一。后续很多研究认为对于微小病灶才有获益，对于大的病灶应该采取CRS后再加IP效果才好。此外相对于传统的化疗药物如顺铂、丝裂霉素、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、紫杉醇等，靶向药物如抗血管生成抑制剂安维汀、阿帕替尼等，因没有获得明确的适应证，没有大规模的临床研究数据，虽然有一些临床试验，但均为小样本研究。

HIPEC 热疗主要理论基础在于温度达到43℃以上可以诱导细胞凋亡，增加细胞膜通透性，改变细胞内蛋白质组成及合成功能，抑制DNA损伤，增加腹腔内药物渗透的浓度及深度，提高肿瘤组织内药物浓度而增加疗效。目前CRS与HIPEC的联合用于多种肿瘤的腹膜种植。法国Prodige7 研究并未显示CRS联合HIPEC 优于CRS，分析原因在于患者的选择、药物的选择、药物浓度、载体溶液的差异、灌注液体的容量、温度、给药时间、开放或闭合的方式等均会影响治疗的效果。

PIPAC是近年来比较新的给药方式，通过腹腔镜的Trocar 孔进入，使用PIPAC 治疗仪器，化疗药物通过加压气体形成气溶胶喷洒在腹膜表面，增加肿瘤组织间液压力，从而提高药物穿透深度及分布浓度，对肝脏和肾脏的毒性较小［11］，在胃癌腹膜种植的治疗研究中也有一定的优势［12-13］。目前关于PIPAC 已经有很多临床研究正在进行，安全性及患者的耐受性尚好。

2 内科治疗进展

约40%胃癌患者会出现腹膜的转移，5年生存率不足5%。除了姑息治疗外，更多专家致力于早期发现和早期预防，探索腹膜转移高危因素或术后辅助治疗的积极处理。同时，对于仅有腹膜转移的晚期患者，可以作为寡转移来处理。在胃癌腹膜转移患者腹腔中注射紫杉醇24 h 后，证实可使腹腔游离肿瘤细胞转阴［14］，因而在胃癌腹膜转移的临床研究中，更多地使用紫杉醇的腹腔注入方式。2011年首次报道了胃癌腹膜转移的Ⅲ期研究［15-16］，CRS联合HIPEC组和单用CRS组的3年生存率分别为5.9%和0，中位生存期分别为11个月和6.5个月（P=0.04）。PHOE⁃NIX-GC 研究是在接受标准全身系统治疗基础上增加腹腔注射紫杉醇的随机Ⅲ期研究。将胃癌腹膜转移患者随机分为两组，腹腔注射组为腹腔注射紫杉醇联合静脉紫杉醇和替吉奥，具体方案：IP紫杉醇20 mg/m2，Ⅳ紫杉醇50 mg/m2，d1，8，替吉奥80 mg/m2/d，d1～14 天，每3 周1个周期）；Ⅳ组顺铂联合替吉奥。Ⅳ顺铂60 mg/m2，d8，替吉奥80 mg/m2/d，d1～21，每5周1个周期，按照中心、既往化疗情况和腹膜外转移情况分层。主要研究终点为OS。结果显示入组183例，164例可评估，除IP组腹水更多外，两组患者基线特征相似，mOS分别为17.7个月和15.2个月（HR=0.72，95%CI：0.49～1.04，P=0.08），在总体上显示IP的加入并未提高治疗效果；根据腹水情况进一步分层，显示在中量以上腹水患者有一定获益，mOS分别为13.0个月和6.8个月（HR=0.38）。而今年ASCO GI报道了福建省肿瘤医院的多中心Ⅱ期FNF-004研究也似乎再次印证了静脉使用紫杉醇的疗效足以替代腹腔注入，研究比较了在进展期胃癌一线使用FOLF⁃OX（FOLFOX组）、紫杉醇联合FOLFOCX（POF组）及腹腔注射紫杉醇联合静脉FOLFOX（IP PAC组）三组对于腹膜转移治疗的疗效差异，均为2周方案，最多9个周期。共有89例患者入组，三组mPFS分别为4.07、6.44、6.24个月。相比FOLFOX组，POF组和IP PAC组均有生存获益，相对于FOLFOX组，仅POF组客观缓解情况有统计学差异。当然具体入组患者的腹膜转移情况、分期还未详细公布，而且病例数较少，期待进一步研究证实。看起来单独使用IP 并不比静脉联合紫杉醇疗效增加，而HIPEC+CRS 是否会增加疗效呢？2017年Fugazzola等［17］观察在胃癌同时性或异时性伴腹膜转移的患者中联合CRS 及HIPEC治疗效果，从2011年至2016年共入组17例患者，82.4%患者接受紫杉醇联合顺铂方案，其余为顺铂联合丝裂霉素方案，同时性腹膜转移和异时性腹膜转移mOS分别为16个月和6个月，在年龄＞60岁的患者中有获益，但考虑到总体样本量很少，需进一步证实，但可以看出在患者选择上的差异对治疗的影响较大，并非所有患者都受益。

3 术后辅助治疗研究

INPACT研究旨在比较具有腹膜高复发风险的胃癌患者，术后使用腹腔内注射紫杉醇或静脉紫杉醇的疗效，是一项多中心、随机对照的Ⅱ期研究［18］。从2018年1月份开始，入选患者都是腹膜种植结节或腹水灌洗液阳性。腹腔注射组（紫杉醇60 mg/m2，d0，14，21，28，42，49，56），或静脉注射组（80 mg/m2），两组均是有腹膜小结节或灌洗液阳性的患者，术后立即使用7次紫杉醇治疗，此后由医生根据患者的状况，按照循证医学证据选择进一步全身系统治疗，主要终点是2年生存率。共86例入组，83例可分析（腹腔注射组39例，静脉注射组44例）。2年生存率分别为64.1%（95%CI：47.9～76.9）和72.3%（95%CI：56.3～83.2%，P=0.573 1）。该研究显示腹腔注射与静脉注射相比，并未明显增加有效率。这个结果挑战了以前对于腹腔药物灌注治疗的思路，相信在未来，选择合适的时机、合适的患者，进行肿瘤的精准分层，将会得到更准确的结果。

4 新辅助治疗研究

由于对胃癌腹膜种植的认识改变，更多专家认为可作为寡转移来治疗，在日本开展了一系列新辅助治疗研究。2017年一项胃癌腹膜转移患者中联合静脉及腹腔化疗的Ⅱ期研究［19］，共入组25例腹腔镜下诊断腹水细胞学阳性或有腹膜种植且无远处脏器转移胃癌患者，腹腔注射丝裂霉素和顺铂，静脉注射多西他赛、5-氟尿嘧啶和顺铂，再次行腹腔镜评价分期、是否手术或继续化疗。按照RECIST 标准，17例患者可评价疗效，客观有效率59%，CR 0例，PR 10例，25例中14例腹水细胞学检测为阴性CY0，11例依旧阳性CY1。mOS 为16.7个月。80%患者出现3～4度骨髓抑制，但可耐受。本研究显示在胃癌腹膜转移患者中IP 联合全身系统治疗有一定疗效，期待后续更大规模的研究。随后2018年Shinkai 等在CY0或P0 的潜在可切除的III 期胃癌患者中术前给予一次IP（紫杉醇，60 mg/m2），一周后给予全身治疗（紫杉醇，替吉奥，顺铂），2个周期后进行手术，术后紫杉醇治疗1个周期，后续替吉奥维持1年治疗。共有20例入组，所有患者均完成治疗周期，客观有效率为70%，其中PR 14例，SD 5例，PD 1例，病理缓解率65%，3年及5年总生存率分别为90.0%和77.1%［20］。这些都是在新辅助治疗方面的探索，随着直肠癌的全程新辅助治疗（total neoadjuvant treatment，TNT）理念的推广，相信术前联合HIPEC等新辅助治疗模式，在胃癌腹膜转移的研究会更多。

5 结直肠癌腹膜转移内科治疗

研究者们发现在结直肠癌患者中很大一部分无远处转移，仅局限在腹膜［21-22］，便采取更加积极的处理方式如CRS、HIPEC 及PIPAC 等，因此有了较多的临床研究，然而结果并不一致。

2003年一项欧洲RCT研究对比了全身系统治疗后加用CRS 联合IP 与单用全身系统治疗的差异，两种方案的OS分别为22.3个月和12.6个月（P=0.032），因研究的样本量少，且化疗药物5-氟尿嘧啶为传统药物，需要新的化疗药物增加全身治疗的效果，因而更多的研究开始使用包括奥沙利铂的方案。为期10年的法国Prodige7 研究试图明确结直肠癌仅腹膜转移患者，在CRS 后使用奥沙利铂的HIPEC 方案是否优于单用CRS 的疗效［23］，这一结果在2018年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会上发表。腹膜转移的PCI 评分≤25分，所有患者接受6个月围手术期系统化疗，减瘤手术达到R0/R1切除，或者R2切除（残留病灶大小≤1 mm）。细胞减瘤术后再进行随机分组，一组接受腹腔热灌注化疗（术中或术后灌注奥沙利铂，同时静脉应用5-FU联合亚叶酸钙）；另一组仅进行全身系统化疗。主要的研究终点是OS。最终共265例入组，中位随访64个月，结果HIPEC组患者并未获益，中位OS 为41.7个月vs.41.2个月；在PCI为11～15的患者中OS改善较为明显，但考虑该结果为后期亚组分析，故仍需进一步探索。本研究提示，对法国推荐使用的CRS 联合HIPEC 治疗结直肠腹膜转移的方式，需要重新认识及谨慎对待，尤其是HIPEC 的很多技术参数也会对研究有很大的影响。辅助治疗对于预防高危患者发生腹膜转移是否有意义，2019 ASCO GI 上报道了COLOPEC 研究尝试解答该问题。入组的为T4 无远处转移或有穿孔的结肠癌患者，术后随机分组为用奥沙利铂进行HIPEC预防腹膜种植后辅助化疗或单独辅助化疗，比较两组术后18个月时腹膜复发的情况，最后结果是阴性，两组18个月无腹膜转移生存率分别为81%vs.76%，HR=0.86（0.51～1.54）。提示在早期高危预防上还需要更多的研究。此外，在腹腔注射中奥沙利铂一直被认为毒性较大，Sgarbura等［24］开展的PIPAC-Ox 回顾性队列分析，利用PIPAC 技术进行奥沙利铂的腹腔注入，了解其毒性及分布情况，共101例患者接受了251 次PIPAC 治疗，其中结肠癌66例，平均PCI 指数为19。有23例患者术后出现腹痛，仅3例需要更换药物，总体耐受性较好。其他药物的研究也在进行中［25］。

6 卵巢癌腹膜转移

减瘤术在卵巢癌腹膜转移的治疗中起到很大的作用，Quenet等［23］对53 项临床研究进行Meta分析，共6 685例行细胞减灭术的患者，每增加10%的手术减瘤可以增加5.5%的总生存时间。减瘤超过75%的患者中位OS为33.9个月，基于此，在卵巢癌腹膜转移的治疗中也更强调了细胞减灭术的应用。荷兰的一项随机、对照、双盲的Ⅲ期临床研究［26］入组245例Ⅲ期卵巢癌患者，接受3个疗程紫杉醇联合卡铂化疗后随机分为两组，一组手术，另外一组手术加术中HIPEC一次，在随访4.7年后，死亡率在手术组为76例（62%），手术加HIPEC组为61例（50%）（HR=0.67，95%CI：0.48～0.94，P=0.02）。主要终点疾病无复发时间分别为10.7个月和14.2个月，中位生存时间分别为33.9个月和45.7个月，差异比较明显。两组3～4级不良反应并无明显差异。该项研究显示了在局部晚期卵巢癌患者手术同时增加一次HIPEC治疗可延长总生存期，同时并未增加更多的不良反应，值得进一步推广。在2019NCCN指南中按照Ⅰ类证据强烈推荐Ⅲ期卵巢癌减瘤术时联合HIPEC治疗，腹腔灌注用药主要是顺铂（100 mg/m2）联合方案。van Driel等［26］对卵巢癌或原发性腹膜癌及输卵管癌中以紫杉醇联合铂类基础方案进行荟萃分析，比较使用腹腔化疗与静脉注射两种方式的随机对照临床研究。共4项研究符合入组，2 461例患者中1 551例出现疾病进展或死亡。与静脉注射相比，腹腔化疗可以带来显著的PFS获益（HR=0.88，95%CI：0.80～0.98，P=0.01），对于腹腔化疗方案，在铂类联合紫杉醇为基础之上是否加用贝伐珠单抗，并未观察到显著的PFS差异（HR=0.90，95%CI：0.78～1.03）。此外，考虑到腹膜-血管屏障机制，目前研究重点在于CRS基础上增加HIPEC等的治疗措施，由于HIPEC不良反应较多，更多研究开始尝试使用PIPAC技术腹腔注射化疗药物联合全身系统治疗的调整，如联合抗血管生成药物安维汀。Claudia等［27］回顾性分析了从2015年到2018年腹膜转移癌的患者，评价PIPAC联合含安维汀的全身系统治疗与不含安维汀的安全性差异，共134例患者接受了397次PIPAC治疗，安维汀组为26例88次PIPAC治疗，非安维汀组108例309次PIPAC治疗，两组30天内并发症无显著性学差异（14.8%vs.9.4%，P=0.147）。PIPAC-OV-Ⅱ期研究，53例晚期卵巢癌患者中使用PIPAC技术注入顺铂和多柔吡星，客观缓解率为62%，病理退缩率为76%，由于安全性尚可，因而近期又开展了一项多中心、随机对照的Ⅲ期研究，在铂类耐药复发卵巢癌、输卵管癌或原发腹膜癌患者中使用PIPAC方法注入顺铂和多柔吡星对比单独化疗的效果，值得期待。总体上晚期卵巢癌腹膜转移在局部治疗基础上联合精准的靶向治疗如PARP抑制剂，抗血管生成抑制剂等会提高整体疗效［28］。未来需要在精准诊断下结合肿瘤的分子特征，制定合适的全身系统治疗方案。

7 总结

腹膜转移癌预后较差，提高疗效的基础在于更精准地了解肿瘤的特性，对不同的肿瘤、不同的分期应该制定合适的全身系统治疗方案，在恰当的时机、选择合适的患者进行CRS 及HIPEC 或PIPAC 治疗，将使患者获益更大。但HIPEC、PIPAC及CRS的联合是否对各种肿瘤的各个时期都有效，还需要进一步的验证。PIPAC的开展使得并发症较HIPEC减少，使得可选择腹腔内注射的化疗药物较前增加。未来随着靶向药的使用，尤其是抗血管药物的联合，有望进一步提高疗效。此外，今后在高危患者的新辅助或术后辅助治疗中提前使用HIPEC 或PIPAC 等综合治疗手段，可以进一步减少腹腔种植及微小转移灶，延长患者生存期。