下丘脑食欲素生物学功能的研究进展

张可鑫 雷雅淇 朱敏侠

西藏民族大学医学部，陕西咸阳 712082

作为神经内分泌领域一种新兴的小分子肽类物质，食欲素及其相应受体于1998年才被初次发现[1]。食欲素别名低肌肽、胖素等，主要源于下丘脑外侧区，它包括两种分子亚型即食欲素A（orexin A，OXA）和食欲素B（orexin B，OXB）。目前，对OXA的研究报道略多，对OXB的研究较少。此外，食欲素系统还存在着两种7次跨膜G蛋白偶联受体即食欲素受体1（orexin receptor 1，OX1R）和食欲素受体2（orexin receptor 2，OX2R），食欲素通过激活这两种受体对不同疾病发挥重要作用。因而，近几年引起了人们的广泛关注。

1 食欲素系统的结构特点

OXA分子量为3562D，其所含有的33个氨基酸排列顺序在不同哺乳动物体内完全一样，说明这一分子具有高度的保守性；OXB含有28个氨基酸，分子量为2937D，它与OXA氨基酸序列的同源性约为46%[2]。OXA与OXB相比，前者在组织或血液中的含量更高，结构更加稳定且更易透过血脑屏障。

OX1R和OX2R分别由第1号和第6号染色体编码，两者序列的相似性高达64%，这种同源性的占比在其他类型的G蛋白偶联受体中十分少见。在中枢神经系统内，多见OX1R和OX2R的表达，但它们主要分布的具体部位略有差别。这两个受体分别由445和444个氨基酸残基构成，在整个食欲素系统中，OX1R对OXA的亲和力大约是与OXB结合的100倍[3]。因此，OXA主要与OX1R结合，而OXB则主要作用于OX2R。

2 食欲素的生物学功能

食欲素参与机体众多生理功能的调节，随着研究的不断深入，它表现出来的诸多生物学功能日渐显露并发挥着巨大作用。在最初的研究发现，食欲素具有调节摄食行为、睡眠与觉醒、压力与奖惩、药物成瘾以及学习记忆和空间认知等方面的基础性作用[4]，同时对情绪行为的调节、低体温后体温的恢复以及减弱氧化应激反应具有一定的帮助。近些年，对其功能研究主要聚焦于神经精神领域。据报道食欲素和许多神经精神疾病密切相关，如阿尔茨海默症、帕金森氏病、缺血性脑卒中、癫痫、抑郁症、嗜睡症以及焦虑应激障碍等[5]，食欲素在这些疾病方面所发挥的积极作用已研究的相对透彻。除此之外，在心血管系统疾病方面，食欲素可能与动脉粥样硬化的发展与转归过程相关[6]。它还可以缩短麻醉后苏醒过来的时间，利于镇痛[7]。对感染性休克以及各类原因导致严重昏迷后的脑神经早期恢复也至关重要[8]。当体内雌激素水平降低时会使食欲素表达增加，产生更年期综合征。因此，针对食欲素受体拮抗剂的药物研发可能会是一类治疗女性内分泌失调的良药。食欲素其他新功能的发掘将会更好的造福于人类。

3 食欲素与能量代谢性疾病

3.1 食欲素对肥胖症的作用

长期高脂饮食会使人体摄入饱和脂肪酸的含量增加，不但可以导致肥胖症还会引起下丘脑神经变性[9]，这种脑损伤机制与脑内小胶质细胞M1/M2表型之间的转换继而产生的神经炎症有关。OXA可以有效阻断高脂饮食通过激活小胶质细胞M1表型带来的副作用，降低促炎细胞因子水平，发挥对肥胖患者下丘脑神经元的保护作用[10]。

肥胖症的发生和脂代谢异常存在密切联系，体外实验证明，OXA可以通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARγ）的表达来减少脂肪分解[3]。对于脂肪细胞而言，OXA能够促进细胞对葡萄糖的摄取并将多余能量转化为脂肪储存起来，而OXB则不具有抑制脂肪分解的能力[11]。从这一角度来说，OXA的分泌似乎可以增加机体脂肪组织的含量，这对肥胖患者来说是不利的。然而，肥胖患者血液中三酰甘油及游离脂肪酸水平的升高会促进食欲素产生，它通过增加交感神经系统张力和自主活动加大能量消耗[12]，从而可以对抗肥胖。这种食欲素依赖性的能量消耗对维持正常的能量平衡和体重是必要的。

胰岛素抵抗明显存在于肥胖合并高脂血症的患者当中，OXA可以通过调控胰岛素抵抗参与肥胖及脂代谢紊乱的发生发展[13]。食欲素对肥胖的影响在一定程度上也与血糖和胰岛素水平有关。肥胖大鼠下丘脑内OX1R表达明显增加，通过干扰肥胖大鼠OX1R的表达，可以改善血糖及胰岛素水平[14]，或许可以为今后治疗肥胖及糖尿病提供一个新的思路。

3.2 食欲素对2型糖尿病的作用

在人类胰腺内分泌细胞中，主要是β细胞表达OXA。体内外实验证明，OXA和OXB对胰岛素分泌具有急性刺激作用[3]。值得注意的是，OXB在正常胰腺中可引起胰岛素和胰高血糖素分泌的增加，但在糖尿病大鼠胰腺中并不刺激胰高血糖素的分泌。糖尿病患者体内表达OX1R的细胞数量增加，且主要为α细胞；而正常健康人主要在胰岛β细胞中高表达OX1R[15]。

2型糖尿病患者血浆中OXA水平的升高可以降低空腹血糖水平、提高糖耐量，通过上调血浆脂联素来增加胰岛素敏感性，通过降低血浆促炎细胞因子、肿瘤坏死因子-α、抵抗素和内脂素的水平来减轻胰岛素抵抗[16]。同时，OXA能够诱导葡萄糖转运蛋白（GLUT4）转移到胞质膜，可以刺激脂肪细胞摄取葡萄糖来参与血糖的调控，这一过程的机制是通过PI3K/PKB依赖的信号通路所介导[15]。

4 食欲素与自身免疫性疾病

4.1 食欲素对多发性硬化症的作用

多发性硬化症（MS）既是中枢神经系统的一种慢性脱髓鞘疾病，也是一种由T细胞介导的自身免疫性疾病。根据它起初发病特征可分为复发-缓解型和进展型，其病理特征主要表现为神经炎症、脱髓鞘和少突胶质细胞及神经元轴突的丢失[17]。目前临床上对MS的干预治疗只在疾病早期阶段部分有效，而对于MS的进展期没有显著影响。

针对MS的炎症和神经退变这两大病理过程，OXA可以减少星形胶质细胞增生和小胶质细胞活化[5]，降低 ROS产生以及 TNF-α、IFN-γ、TGF-β、IL-1β、IL-6和IL-8等细胞因子的表达[17]。同时，它能够促进糖皮质激素的分泌，增加儿茶酚胺释放，儿茶酚胺兼具抗炎和抑制免疫系统的功能。最近的一项研究表明，OXA治疗降低并改善了MS的临床评分和症状，增加了髓鞘碱性蛋白的表达，这种蛋白的增多说明脱髓鞘减少和或存在新髓鞘的形成[18]。

4.2 食欲素对溃疡性结肠炎的作用

从目前炎症性肠病可能的发病机制考虑，认为溃疡性结肠炎（UC）是一种和自身免疫存在一定联系的疾病。UC患者结肠中OXA表达上调，可以保护肠道屏障免遭破坏，发挥特异性的抗炎作用，其机制主要是通过激活细胞内钙释放调节通路和抑制NF-κB炎症通路来实现[19]。OX1R只在UC患者病变炎症黏膜中表达却在正常黏膜中不表达[10]，今后针对这一疾病通过靶向OX1R的药物研发或许是充满希望和前景的。

5 食欲素与肿瘤性疾病

5.1 食欲素对胰腺导管癌的作用

迄今为止，胰腺导管癌仍是所有癌症中预后最差的疾病之一，且具有高侵袭性和对经典化疗药物的耐药性，5年生存率约为7%[20]。目前在抗癌靶向治疗的药物中，促凋亡药物一直是研究的热点，OXA抑制肿瘤生长的积极作用是通过作用于OX1R来诱导癌细胞凋亡实现的，其中大约96%的胰腺导管癌细胞中存在有OX1R，而它的表达却在正常胰腺外分泌细胞中不存在[21]，这种受体分布的特异性更有利于OXA发挥靶向的治疗作用。

5.2 食欲素对结肠癌的作用

食欲素诱导结肠癌细胞死亡是通过质膜磷脂酰丝氨酸外化、染色质凝聚和DNA片段化来执行，发挥强大的促凋亡能力一方面主要是磷酸化OX1R结构中的酪氨酸基序（ITIM），导致磷酸化酪氨酸磷酸酶（SHP2）激活，继而引发下游细胞内的级联反应；另一方面是通过线粒体细胞色素c释放和caspase-3、caspase-7蛋白酶的激活来实现。食欲素在人的正常结肠黏膜中不会引发凋亡，这种有益作用只会出现在结肠上皮细胞癌变的过程中[22]。

6 总结展望

食欲素生物学功能的多样性，让我们对这种小分子的神经肽有了全面而崭新的认识，同时也为今后临床上新型有效药物的开发奠定了基础，提供了新的视角。针对食欲素表达水平的检测似乎也可逐渐成为评价疾病发生进展的生物学指标。例如，MS患者中OXA水平的降低贯穿着早期、进展及运动系统恶化阶段的全过程[23]。因此，今后OXA或许可被用作评价MS患者身体残疾情况的潜在生物标志物。

食欲素通过作用于脂肪组织和细胞、调节内分泌胰腺功能，促进能量代谢平衡，从而将其与肥胖和糖尿病三者相互联系起来。目前，食欲素受体在长期能量代谢中的作用研究较少，OX1R基因缺陷对肥胖的发生具有一定的抵抗力，而OX2R基因缺陷时则表现出更少的能量消耗，但这两种受体基因缺陷产生的作用都不能比拟食欲素缺乏时诱导的强烈肥胖现象[24]。食欲素分泌不足诱导肥胖的主要原因在于自主活动减少导致能量消耗不足，而并非脂肪组织增加。

总体来说，食欲素肿瘤性疾病的作用机制与细胞凋亡相关，OX1R和OX2R属于G蛋白偶联受体，在肿瘤细胞中G蛋白偶联受体往往呈现出过表达或过低表达，这与抑制癌细胞增殖和（或）促进凋亡而参与癌症的发生进展相关[25]。OX1R存在两个独立的分子激活通路，分别为Gq蛋白介导的典型细胞内钙释放通路和由ITIM位点磷酸化介导SHP2募集，导致p38信号激活的内源性凋亡途径，后者的促凋亡机制并不被OX1R和OX2R双食欲素受体拮抗剂所阻断[21]。因此，未来食欲素及其相关受体的拮抗剂可以作为一类完全的激动剂用于抗肿瘤治疗。