肝郁型绝经综合征的中枢神经递质调控机制※

●黄睿婷 阮璐薇 张鹏横 梁文娜▲

女子于绝经前后，其生理、心理发生转变，易被负性事件所影响而产生以抑郁为主的情志变化。此时引发的一系列以植物中枢神经系统紊乱为主，伴有神经心理症状的症候群，称之为绝经综合征（menopausal syndrome,MPS），亦称围绝经期综合征、更年期综合征，属中医“脏躁”“郁证”“绝经前后诸证”等范畴。该病患者常见卵巢功能衰退、性激素水平紊乱，以情志变化为主要临床表现，且病情轻重与情绪变化关联密切[1]。本文以女子多郁为切入点，探讨肝郁型MPS的中枢神经递质调控机制，旨在丰富肝郁型MPS 的病因病机相关理论。

1 女子多郁与肝郁型MPS之联系

叶氏《临证指南医案·卷六》云：“女子以肝为先天，阴性凝结，易于怫郁，郁则气滞血亦滞。”《女科经论》亦云：“百病皆生于气，而于妇人尤为甚……妇人以血为本，妇人从于人，凡事不得行，每致忧思忿怒，郁气思多。”说明女子以血为本，以肝为先天的生理基础。而清·傅山《傅青主女科》则提出：“妇人有经来断续，或前或后无定期，人以为气血之虚也，谁知是肝气之郁结乎？”肝气郁结对妇人经行影响较气血之虚更甚。女子以血为本，以肝为先天，因此形成女子多郁的病理特点。

肝藏血，担血海之责，调控冲任二脉，妇人的排卵与月事等皆与肝密不可分；肝主疏泄，肝气通达，则可疏导情志调畅，周身气血调和，令女子经行如期。女子一生经历“经、带、胎、产”，在“七七”时段，“五十岁，肝气始衰，肝叶始薄”，机体由肝始衰，由盛年期向老年期过渡。因此在“多郁”病理基础上，气血失和，冲任失调，机体更易产生肝郁病理。

抑郁具有复杂的、尚未完全明确的遗传基础，其与负性生活事件的联系在女性群体内更为明显[2-3]。当女子处于绝经前后之期，其生理、心理出现转折，对外界给予的不良刺激异常敏感。此时，在生理方面，机体雌激素水平下降、自主神经功能紊乱，易出现躯体症状；在心理方面，因社会、家庭等一系列事件给予的压力，更易导致负性情绪。

2 肝郁型MPS 情志变化的调控机制

因MPS以肝郁为病机，以情志变化为其主要临床表现，故该病是以肝为起病之源、脑为传病之所[4]。

2.1 从肝脑相关揭示情志变化机制《儒门事亲·目疾头风出血最急说》载“惟足厥阴肝经，连于目系而已……要知无使太过不及，以血养目而已”，提示唯有肝经与目系由经络直接相连，故有肝开窍于目之说；《灵枢·大惑论》说“五脏六腑之精气，随眼系入于脑”，提示目与脑相通；《灵枢·经脉》论及“肝足厥阴之脉……连目系，上出额，于督脉会于巅”，指出了肝经与督脉交会，督脉又“上额交巅，上入络脑”，因此肝、脑于经络结构方面密切联系。

《读医随笔》曰：“肝者，贯阴阳，统血气……握升降之枢。”提示肝为一身气化发生之始，握升降之枢，是机体处于“阴平阳秘”生理状态的前提条件。脑神理论认为脑主神明而总统诸神，其所论之“神”包括机体的精神、意识和思维活动。因此肝主疏泄，通达气机，肝藏血，担血海之责，二者功能正常，则气血调和，令脑清神聪[5]。

《千金翼方》中言“人年五十以上……万事零落，心无聊赖，健忘嗔怒，情性变异”，提示该时期是情志变化的高发阶段。在“以血为本”“以肝为先天”的生理基础和“多郁”的病理基础之上，女子其衰始于肝，因肝疏泄失司，肝气郁滞，气血失调，脑神失养，导致情志异常。肝失疏泄可致脑神失养，而脑神失职，则又不能统领其下脏腑，进而加重肝失疏泄，二者互相影响，形成恶性循环。

2.2 从下丘脑-垂体-卵巢轴揭示MPS 情志变化女子情绪障碍最易发生在生理变动时期，与雌激素水平波动相关。雌激素又与肝郁病理呈负性相关，其异常波动所产生的症状，与肝郁所致症状大致相符[6]。

当卵巢功能逐步衰退，雌激素水平波动，减弱其对下丘脑和垂体负反馈调节作用，导致下丘脑-垂体-卵巢（hypothalamic-pitui-taryovarian axis,HPO）轴平衡失调，中枢神经系统及其下所支配的脏器异常，出现一系列自主神经系统功能紊乱的症状，为MPS的情绪变动奠定了基础。

3 中枢神经递质调节肝郁型MPS的机制

肝主疏泄的生理功能及其病理变化与神经内分泌活动密切相关；肝行使藏血功能依赖其疏泄功能运行正常，受神经递质的调节，其功能异常与雌激素紊乱具有关联性[7-8]。雌激素能在调节中枢神经递质的神经元上进行表达，其受体(estrogen receptor,ER) 有ERα、ERβ 两种亚型。ERα 主要分布于女性生殖组织中；ERβ在机体认知情志区域内高表达。因此肝郁型MPS 在出现雌激素水平紊乱的基础上，其发病机制与中枢神经递质密切相关[9，10]，而中枢神经递质的变化又会反过来影响情志症状的表达。

3.1 单胺类神经递质调控情志变化的机制5-羟色胺（serotonin,5-HT）是重要的情绪调节因子。中缝背核内的5-HT能神经元胞体内有大量ERβ，雌激素及其受体以此为生理基础，参与5-HT的合成、吸收、代谢、再利用，进而影响5-HT系统[11]，调控情志变化。

去甲肾上腺素（norepinephrine,NE）是肾上腺素（adrenaline,A）去甲基化形成的产物，其升高体温、促进食欲、影响痛感的功能与气的推动作用相类似，因此某种层面上可视为肝调畅气机的物质基础之一[12]。雌激素可调控NE 突触间隙浓度[13]，控制神经冲动信号，进而影响情绪。

用中医理论来解释多巴胺（dopandne,DA）参与情绪调控的机制，亦可视作肝主疏泄、调畅情志的机制之一[14]。雌激素具有保护且调节DA能神经元的功能。当雌激素水平波动时，易受应激影响，使得外侧缰核神经元激活，DA及其代谢产物异常，出现快感缺乏等情绪症状[15]。

5-HT、NE、DA联系紧密，三者皆受雌激素调控，前二者在大脑边缘系统分布最多，边缘系统参与调节机体的学习、记忆和情感行为等。肝郁型MPS 的雌激素水平紊乱，可引发单胺类神经递质功能异常，5-HT、NE、DA 分泌降低，导致以抑郁为主的情志变动。通过疏肝解郁治疗能有效纠正MPS 中枢单胺类神经递质紊乱，调节植物神经功能，改善肝郁症状，使得机体内环境趋于稳定[14-16]。

3.2 氨基酸类神经递质调控情志变化的机制谷氨酸（glutamate,Glu）是兴奋性神经传递的主要介质，其通过结合多类受体、激活突触前后神经元，以增加神经营养因子的表达，与抑郁的发生、发展紧密相关[17]。γ -氨基丁酸（γ -aminobutyric acid，GABA）属于抑制性神经介质，通过抑制神经元以调控神经网络功能，且可调节神经回路中的单胺类神经递质神经元，如5-HT、NE、DA。GABA 与Glu 所构成的Glu-GABA 信号通路通过双向调节作用保持机体稳态，对精神情志的稳定具有关键作用[18-19]。雌激素有助于Glu 信号的传递，亦可抑制GABA的分泌[20]。

肝郁型MPS雌激素紊乱，其水平相对较低，Glu 信号传递受阻，GABA 分泌增高。使用调肝药物可通过影响雌激素、Glu、GABA 含量，调节HPO 轴，进而影响对下丘脑-垂体-肾上腺轴（The hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA）的调节，从而对肝郁型MPS产生作用以调控情志[21]。

3.3 肽类神经递质调控情志变化的机制β-内啡肽（β-endorphin,β-EP）是主要的内源性阿片肽（EOP）之一，具有抗抑郁、缓解压力、止痛等作用，主要存在于下丘脑弓状核和垂体中。MPS 机体雌激素水平波动，神经-内分泌-免疫系统异常，使得β-EP 系统分泌与释放受阻[22-23]，导致机体抗抑郁能力减弱，在遭受应激后易产生情志变化。

促肾上腺皮质激素释放因子（corticotropinreleasing factor，CRF）属于下丘脑调节性肽之一。CRF一方面在HPA 轴调节神经内分泌过程中起到关键作用，另一方面因其神经元胞体与NE、5-HT 神经元密集分布区域具有重叠性，因此又可调控NE与5-HT系统活性，从两个角度作用于机体情志。当雌激素信号减弱，无法有效上调CRF等的表达[24]，则调控情志功能出现异常。

P 物质（substance P，SP）是脑内最重要的神经递质和调质之一，在海马、杏仁核、下丘脑、额皮质等调控情感的大脑区域内高度表达，其含量变化与性激素水平相关[25]。

其他肽类神经递质如精氨酸加压素、神经肽Y、脑啡肽等与MPS的发生、情绪的改变亦具有一定相关性[26-28]。

3.4 乙酰胆碱调控情志变化的机制乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）作为中枢神经系统内源性重要化学递质之一，可促进机体压力敏感型神经激素和肽的释放，与单胺能系统于调节情绪上相互作用[29]。当雌激素水平紊乱，其调节生殖突触与ACh的作用减弱，致使Ach一方面与单胺能系统联系降低，另一方面其分泌的减少使机体抗压能力下降而对压力事件敏感，二者共同作用导致情志失调。

4 总结

女子的生理基础为“以肝为先天”“以血为本”，其病理基础为“女子多郁”，而“郁”不仅体现在MPS临床症状上，在神经递质变化中亦得到体现。肝郁型MPS 以肝失疏泄为基础，影响肝藏血功能，此时性激素水平紊乱，直接或间接导致中枢神经递质异常，对机体精神情志产生作用。鉴于肝郁型MPS 的形成机制及中枢神经系统自身的复杂性，以神经递质为突破点，以肝脑相关为理论基础，以活体成像与现代分子技术为辅助手段，从生物信息角度初步挖掘女子多郁的病理机制，从多层次、多方位、多角度探讨肝郁型MPS的物质基础，可为客观化研究肝郁提供新的方法与思路。