吡格列酮联合利拉鲁肽对老年2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者血浆脂联素、转化生长因子-β1水平的影响

徐晓东 徐浩 王姗姗 陈光明

(金华市中心医院 1内分泌代谢科，浙江 金华 321000；2检验科)

糖尿病是常见的非感染性慢性疾病，其中2型糖尿病占90%以上，且有较高发病率〔1〕。非酒精性脂肪肝是一种慢性代谢性疾病，通常无肝病病史及长期酗酒，但其可发展为肝硬化甚至肝癌〔2，3〕。目前，2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝具体发病机制尚未完全阐明，但胰岛素抵抗引起的代谢功能失常是普遍认可的诱发因素之一。采取及时有效的方案治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝方法具有重要意义〔4～6〕。本研究探讨吡格列酮联合利拉鲁肽对老年2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者血浆脂联素、转化生长因子(TGF)-β1水平的影响。

1 资料与方法

1.1临床资料 选择金华市中心医院于2014年6月至2017年6月接受诊治的老年2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者62例，符合1999年世界卫生组织(WHO)中关于2型糖尿病诊断标准；符合《非酒精性脂肪肝病诊疗指南》〔7〕中关于非酒精性脂肪肝诊断标准。按照随机表法分为对照组与治疗组，各31例。对照组男18例，女13例；年龄61～74〔平均(67.83±4.42)〕岁；糖尿病病程(4.56±1.23)年；脂肪肝程度：轻度8例，中度17例，重度6例。治疗组男19例，女12例；年龄60～75〔平均(68.32±4.76)〕岁；糖尿病病程(4.72±1.18)年；脂肪肝程度：轻度7例，中度16例，重度8例。两组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2入组标准与排除标准 入组标准：①符合2型糖尿病和非酒精性脂肪肝诊断标准，且均为首诊；②年龄60～75岁；③近1个月内未应用任何护肝药物；④与患者及其家属签订知情同意书。

排除标准：①药物性肝病、病毒性肝炎、饮酒史等其他肝病；②心肺、肝肾功能严重不全；③合并甲亢或甲减；④对本文研究药物过敏者。

1.3方法 两组均维持原降糖方案，且进行控制和合理运动。对照组：给予利拉鲁肽注射液(生产企业：丹麦诺和诺德公司；注册证号：S20160004)，初始剂量0.6 mg/次，每日1次，按照患者病情调整剂量，最大剂量不超过1.8 mg/d；治疗组：在对照组基础上盐酸格列吡酮片(生产企业：武田药品工业株式会社；国药准字：J20140082)初始剂量15 mg/次，每日1次，按照患者病情调整剂量，最大剂量不超过45 mg/d。两组疗程均为12 w。

1.4疗效判定标准 ①显效：患者治疗12 w末肝脏B超、CT影像学检查正常，患者消化不良、饮食异常及肝区不适等症状消失；②有效：患者治疗12 w末肝脏B超、CT影像学检查改善，患者消化不良、饮食异常及肝区不适等症状改善；③无效：患者治疗12 w末肝脏B超、CT影像学检查无改善，患者消化不良、饮食异常及肝区不适等症状无改善。

1.5指标检测

1.5.1血清标本采集 于治疗前与治疗12 w末清晨空腹抽取外周静脉血6 ml，离心半径10 cm，3 000 r/min，离心10 min，分离血清，于-20℃下保存待测。

1.5.2糖代谢指标测定 采用罗氏公司快速血糖仪及配套试剂盒测定空腹血糖(FPG)和餐后2 h血糖(2 h PG)，采用拜耳医药公司糖化血红蛋白仪测定糖化血红蛋白(HbA1c)。

1.5.3肝功能测定 取1.5.1项下血清标本，采用酶联免疫吸附试验测定谷丙转氨酶(ALT)、γ谷氨酰转肽酶(GGT)和谷草转氨酶(AST)水平。

1.5.4血清脂联素和TGF-β1水平测定 取1.5.1项下血清标本，采用酶联免疫吸附试验测定脂联素和TGF-β1水平。

1.6统计学处理 采用SPSS22.0软件进行t及χ2检验。

2 结 果

2.1两组疗效比较 见表1。治疗组治疗总有效率显著高于对照组(P<0.05)。

表1 两组疗效比较〔n(%)，n=31〕

2.2两组治疗前后糖代谢变化比较 见表2。两组治疗后FPG、HbA1c和2 h PG较治疗前显著降低(P<0.05)；治疗组治疗后FPG、HbA1c和2 h PG显著低于对照组(P<0.05)。

表2 两组治疗前后糖代谢水平比较

与本组治疗前比较：1)t=15.654；2)t=21.023;3)t=14.299;4)t=16.291;5)t=16.443;6)t=23.166，均P<0.05

2.3两组治疗前后肝功能水平比较 见表3。两组治疗后ALT、GGT和AST水平较治疗前显著降低(P<0.05)；治疗组治疗后ALT、GGT和AST水平显著低于对照组(P<0.05)。

表3 两组治疗前后肝功能水平比较

与本组治疗前比较：1)t=6.644；2)t=6.934；3)t=6.225；4)t=11.909；5)t=7.229；6)t=13.001，均P<0.05

2.4两组治疗前后血清脂联素和TGF-β1水平比较 见表4。两组治疗后血清脂联素较治疗前显著升高，而TGF-β1水平较治疗前显著降低(P<0.05)；治疗组治疗后血清脂联素显著高于对照组，而TGF-β1水平显著低于对照组(P<0.05)。

表4 两组治疗前后血清脂联素和TGF-β1水平比较

与本组治疗前比较：1)t=17.065;2)t=17.926;3)t=11.400;4)t=19.308，均P<0.05

3 讨 论

2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝常伴发胰岛素抵抗和肥胖，促进糖尿病进一步发展，从而形成一种恶性循环，导致合并非酒精性脂肪肝的糖尿病患者治疗难度及心血管事件风险增加〔8，9〕。因此，采取及时有效治疗方法尤为重要。吡格列酮是较为典型的一种胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物。药理研究表明，吡格列酮可激活受体，有效缓解脂质的代谢失常，从而能够逐渐恢复肝脏脂肪的正常代谢，对避免肝炎病变，保护肝功能具有积极作用〔10〕。此外，吡格列酮还可有效消耗体内血糖和血脂，降低GGT和ALT数量，对肝脏的炎性病变具有良好预防作用〔11〕。利拉鲁肽是高血糖素样肽的一种类似物，主要以葡萄糖依赖方式促进胰岛素分泌，且可抑制胰高糖素的分泌，抑制食欲、延缓胃排空，发挥降糖减重作用〔12～14〕。动物实验研究表明，利拉鲁肽可抑制内质网应激和氧化应激改善脂毒性，明显降低糖尿病大鼠肝脏脂质含量，减轻肝脏脂肪变〔15〕。本研究表明吡格列酮联合利拉鲁肽获得良好疗效，可改善患者糖代谢及肝功能。

脂联素主要由脂肪细胞分泌，动脉粥样硬化、肥胖及2型糖尿病常会导致血清脂联素水平降低。脂联素主要通过抑制平滑肌细胞的增殖及泡沫细胞的形成，从而抑制动脉粥样硬化的进程〔16〕。此外，脂联素可通过激活蛋白激酶刺激肝脏及骨骼肌对葡萄糖的利用，且可激活磷酸酰基辅酶A碳酸酶，改善胰岛素抵抗〔17〕。临床研究报道显示，2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者血清脂联素水平明显降低〔18〕。TGF-β1主要由多种细胞内分泌，如内皮细胞、造血细胞及单核细胞等，是强效的一种促纤维化形成的细胞因子，能够通过刺激细胞外基质的合成且抑制其降解，进一步促进纤维化的形成。本研究表明，吡格列酮联合利拉鲁肽可提高脂联素水平及降低TGF-β1水平。