急性冠状动脉综合征患者头发皮质醇水平与倦怠的相关性及其对生活质量的影响研究

张敏，尚莉，蔡红雁，李健，3，胡恩元，苏瑞，肖践明

冠心病被认为是一种心身疾病，压力及压力所致的负性情感反应在其发生发展中起到重要作用。抑郁是一种常见的负性情感反应，有研究表明抑郁可导致冠心病的患病率升高，使冠心病患者未来发生心血管事件的风险增加［1-2］，因而抑郁是目前公认的冠心病独立危险因素。倦怠是另一种与压力相关的负性情感反应，包括情感耗竭、身体疲劳、认知疲惫三方面内容［3-4］，是与焦虑和抑郁不同的情感反应［5］。课题组前期研究发现，倦怠可导致急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者在发病后1年中的体力恢复不良、生活质量下降、心率变异性参数降低，提示倦怠可能也是冠心病的一种独立危险因素［6-7］。压力和压力相关的精神心理障碍引起心血管疾病的内在机制尚不清楚，下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能亢进可能是二者的中介。机体受到内外环境因素刺激时，可发生心率增快、血压升高等一系列反应，被称为应激反应。当机体长期处于慢性应激状态时，HPA轴也长期处于激活状态，高活性的HPA轴主要通过使交感神经系统和副交感神经系统失衡、儿茶酚胺和皮质醇水平上升促进冠心病发生、发展［8］。有研究表明，血清皮质醇水平升高者的冠心病易患风险随之上升［9-10］。然而，冠心病是一个缓慢发生、发展的疾病，血清皮质醇和尿游离皮质醇仅能反应急性应激水平，对于HPA轴功能失调引发冠心病的机制不能完全诠释。目前通常用检测唾液皮质醇来反映受试者的慢性压力水平，但因受试者在唾液提取之前可能因为所面临压力源不同而影响肾上腺皮质活动［11］，以及昼夜节律导致受试者间基线皮质醇水平差异较大［12］，最终对检测结果造成误差。与唾液皮质醇相比，头发皮质醇是一个更好的反映慢性压力的指标：头发每个月生长1 cm，距头皮3～6 cm的头发皮质醇水平能反映受试者在之前3～6个月的压力水平，该指标较为稳定，可在室温下保存，还可以装进信封寄到外地去检测，保存和运输均较方便［13］。目前关于头发皮质醇与倦怠和冠心病的相关研究尚不多见，本研究旨在探讨头发皮质醇水平与倦怠的相关性，以及头发皮质醇水平对ACS患者1个月后生活质量的影响，从而为改善患者预后提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2015年3月—2018年2月因首次发生ACS而收住昆明医科大学第一附属医院心内科的患者为试验组，包括不稳定型心绞痛、急性非ST段抬高型心肌梗死、急性ST段抬高型心肌梗死，诊断标准根据《不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》［14］和《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》［15］。纳入患者均需接受冠状动脉造影检查，具体的纳入与排除标准同课题组前期研究［16-17］。对照组为同期在本院接受年度体检的健康者，均符合以下标准：（1）年龄≥18岁；（2）无高血压、糖尿病、血脂异常、心脑血管病史；（3）体检未发现高血压、血脂/血糖异常、器质性心脑血管病。本研究经昆明医科大学伦理委员会审核批准，符合人体试验伦理学标准，参加研究的所有受试者均已签署知情同意书。

1.2 研究方法 本研究为一项前瞻性研究。在征得ACS患者同意后，于入院当天取患者的少量头发进行皮质醇检测；经治疗病情稳定后，采用哥本哈根倦怠量表（CBI）的一般倦怠子量表评估患者的倦怠水平；出院后1个月进行随访，采用普适性量表——生活质量8条简明量表（SF-8）和冠心病患者特异性量表——西雅图心绞痛量表（SAQ）评估患者的生活质量。对符合对照组标准（1）和（2）且同意接受皮质醇检测的受试者在体检当天取少量头发样本。待完成体检报告后，如符合标准（3）则将该受试者纳入对照组，对其头发样本进行皮质醇检测；如体检后发现高血压、血糖/血脂异常、器质性心脑血管病证据，即不符合对照组标准，则按知情同意书的规定销毁头发样本。对照组受试者未进行量表评估和随访。

头发皮质醇水平检测采用高效液相色谱法，具体检测方法见文献［18-19］；CBI一般倦怠子量表的总分为0～100分，评分越高表明受试者倦怠程度越高，量表具体情况和评估方法见文献［6-7］；SF-8和SAQ评分越高表明受试者生活质量越好，量表具体情况和评估方法见文献［16］。

1.3 统计学方法 采用Stata 10.0统计软件进行数据分析。呈正态分布的计量资料以（）表示，组间比较采用成组t检验；呈非正态分布计量资料以中位数（四分位数间距）〔M（QR）〕表示；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。首先对头发皮质醇数据进行正态性检验，如不服从正态分布，则将其自然对数转换后进行下一步分析。经自然对数转换后，两组头发皮质醇水平的比较采用成组t检验，并采用多重线性回归模型排除混杂因素对结果的影响；头发皮质醇水平与倦怠的相关性采用偏相关分析；头发皮质醇水平对ACS患者出院1个月后生活质量的影响采用多重线性回归模型分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 头发皮质醇数据的正态性检验和自然对数转换分别有89例符合试验组标准的ACS患者和42例符合对照组标准的健康者同意提供头发样本进行皮质醇水平检测。试验组中，有5例近期染发、3例头发取样不足100 mg、6例头发样本未检测出结果；对照组中，有2例头发取样不足100 mg、1例染发、1例头发样本未检测出结果。排除上述受试者后，最终采用75例ACS患者（均完成了调查和随访）和38例健康者的头发皮质醇数据进行分析。对照组头发皮质醇数据的偏度系数为2.34、峰度系数为9.21，试验组头发皮质醇数据的偏度系数为2.23、峰度系数为8.59，偏度和峰度系数检验的P值均＜0.001，表明头发皮质醇数据不服从正态分布，故将原始数据自然对数转换后进行下一步分析。

2.2 两组基本情况 两组性别、年龄、体质指数、工作状况、受教育程度、吸烟和饮酒情况比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组婚姻状况、心血管病家族史比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1）。试验组Killip心功能分级为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级的患者例数分别为38例（50.7%）、29例（38.7%）、6例（8.0%）、2例（2.6%），有既往史（高血压、糖尿病、脑卒中、血脂异常）者53例（70.7%）。

2.3 两组头发皮质醇水平比较 对照组和试验组的中位头发皮质醇水平分别为4.50（10.24） ng/g和7.95（9.63）ng/g，经自然对数转换后，两组平均头发皮质醇水平分别为（2.00±1.82）ln ng/g和（1.59±1.48）ln ng/g，二者比较，差异有统计学意义（t=2.42，P=0.017）。以头发皮质醇水平为因变量，以组别、性别、年龄、体质指数、工作状况、受教育程度、吸烟和饮酒情况为自变量，构建多重线性回归模型。结果显示，排除性别、年龄、体质指数、工作状况、受教育程度、吸烟和饮酒情况的影响后，组别是头发皮质醇水平的影响因素（P＜0.05，见表2）。

表1 两组基本情况比较Table 1 General characteristics of ACS group and control group

2.4 ACS患者头发皮质醇水平和倦怠的相关性分析试验组的倦怠评分为20.8～87.5分，平均评分为（52.9±17.3）分。采用偏相关分析排除性别、年龄、体质指数、工作状况、受教育程度、婚姻状况、吸烟、饮酒、Killip心功能分级、既往史、心血管病家族史对结果的影响后，经自然对数转化的头发皮质醇水平与倦怠评分呈正相关（偏相关系数为0.303，P=0.011）。

2.5 ACS患者头发皮质醇水平对出院1个月后生活质量的影响 ACS患者出院1个月时的SF-8和SAQ评分情况见表3。分别以SF-8的2个维度评分和SAQ的5个维度评分为因变量，以头发皮质醇水平、性别、年龄、体质指数、工作状况、受教育程度、婚姻状况、吸烟和饮酒情况、Killip心功能分级、既往史、心血管病家族史为自变量，采用向后逐步回归法（α入=0.05，α出=0.10）构建7个多重线性回归模型。结果显示，头发皮质醇水平是SF-8生理健康评分、SAQ心绞痛稳定状态和心绞痛发作频率评分的影响因素（P＜0.05，见表4）。

3 讨论

3.1 头发皮质醇水平的参考范围和临界点探讨 目前关于头发皮质醇的研究较少，其参考范围尚未确定。本课题组既往研究中以头发皮质醇水平原始数据的上四分位数9.33 ng/g为临界点划分高/低皮质醇水平组，所得结果与本研究相似，即ACS患者的头发皮质醇水平高于健康者，高倦怠的ACS患者头发皮质醇水平高于低倦怠者，而高皮质醇水平的患者生理健康状况较差、心绞痛稳定状态和疾病认知程度较低［18］。另一项研究则未对皮质醇水平进行高低分组，而是以头发皮质醇水平作为连续变量进行统计分析，结果却没有发现ACS患者的头发皮质醇水平与生活质量存在相关性［19］。这种前后矛盾的结果表明头发皮质醇水平与生活质量评分并非呈线性关系，可能要达到某一临界点之后才会发生后续效应。因此，推测头发皮质醇数据可能并不服从正态分布，其参考范围可能跨度较大。本研究进一步扩大样本量，并去除了取发量不足和经过染发的样本，以避免上述因素对皮质醇水平的影响，对得到的头发皮质醇数据进行正态性检验，发现原始数据确实不服从正态分布，将原始数据进行自然对数转换使其符合正态分布后，得到的结果又与2017年的研究结果［18］相似。这些研究提示头发皮质醇水平可能确是一个范围较广的偏态分布数据，上升至某一临界点后才会显示出不良的病理生理反应。上述研究对头发皮质醇水平的参考范围和临界点的确定进行了有益的初步探讨，但是因为样本量较少，尚不能得出肯定性结论，期待未来样本量更大、代表性更广泛研究的出现，以解答临界点的问题。

表2 组别对头发皮质醇水平影响的多重线性回归模型Table 2 Multiple linear regression model of the factors possibly associated with hair cortisol in ACS patients and healthy controls

表3 ACS患者SF-8和SAQ评分情况（分）Table 3 Scores of SF-8 and SAQ in ACS patients

表4 ACS患者头发皮质醇水平对出院1个月后生活质量影响的线性回归分析Table 4 Linear regression analysis of hair cortisol on quality of life in ACS patients at one month after discharge

3.2 头发皮质醇水平与倦怠和冠心病的关系 HPA轴功能亢进被认为是压力及与压力相关的精神心理障碍导致冠心病发生和发展的中介。目前的研究认为，压力本身或压力所引发的精神心理障碍可促进HPA轴功能亢进，导致收缩压升高、心率增快、皮质醇分泌增加，从而引起机体稳态和神经内分泌失衡。如果压力长期存在，HPA轴持续处于亢进状态，可能会加重局部血管炎性反应，致使动脉粥样硬化形成和发展，最终引发冠心病［8］。本研究采用头发皮质醇水平来反映慢性压力水平，与传统的递质，如血液、尿液、唾液相比，头发的稳定性更好，不易受外界及自身内分泌活动的影响，是一个较好的反映慢性压力的客观指标［20］。研究结果显示，ACS患者的头发皮质醇水平高于健康者，为HPA轴亢进导致冠心病提供了证据；此外，ACS患者的倦怠评分与头发皮质醇水平呈正相关，提示倦怠可导致HPA轴功能亢进，为“HPA轴亢进是压力所致精神心理障碍和冠心病之间的中介”这一理论提供了客观依据。

3.3 头发皮质醇水平与冠心病预后 既往研究发现，倦怠程度高的ACS患者在发病后的体力状况差、生活质量低、心率变异性参数恢复不良，提示倦怠是冠心病预后不良的独立危险因素［6-7，16］。本研究一方面证实了倦怠与头发皮质醇水平呈正相关，倦怠程度高的ACS患者的头发皮质醇水平也高，结合既往研究结果，间接显示基线头发皮质醇水平升高可能反映了未来冠心病患者的不良预后；另一方面，本研究结果显示，基线头发皮质醇水平高的患者在出院1个月后的生活质量有下降趋势，是SF-8生理健康评分、SAQ心绞痛稳定状态和心绞痛发作频率评分的影响因素。倦怠所致的冠心病预后不良，可能是通过HPA轴亢进这一机制实现的，头发皮质醇水平升高是HPA轴亢进、继而导致冠心病预后不良的生物标志物，这为头发皮质醇检测的临床应用进行了初步的探索。

3.4 本研究主要结果和局限性 综上所述，头发皮质醇水平是一个反映慢性压力的比较稳定的指标。与健康者相比，冠心病患者的头发皮质醇水平更高；在冠心病人群中，头发皮质醇水平与倦怠程度呈正相关；基线头发皮质醇水平高的ACS患者出院1个月后的生活质量较差，提示头发皮质醇水平可能可以作为反映冠心病发生和预后不良的生物标志物。本研究的局限性主要体现在以下3个方面：（1）样本量小，ACS患者和健康者仅有75例和38例；（2）观察周期短，仅观察到ACS患者出院后1个月；（3）由于取材困难等原因，未对头发皮质醇水平进行多次重复检测。在接下来的研究中，课题组将在现有研究基础上继续扩大样本量、延长观察周期，以期得到更全面的结果。

作者贡献：张敏负责论文选题和设计、资料分析与解释，撰写论文主体部分，对文章整体负责；尚莉、李健负责数据整理、统计分析，参与资料分析与解释，撰写部分论文；蔡红雁参与论文选题和设计，撰写部分论文；胡恩元、苏瑞负责收集病例、随访患者、实验操作，撰写部分论文；肖践明负责论文修订、文章质量控制与审校。

本文无利益冲突。