《PD-1抑制剂治疗：黑色素瘤护理计划小组关于管理不良事件的共识声明》解读

赵书娅，付朝红，杨长永，姜慧萍，彭月香，申 青

（1.河南大学护理与健康学院，河南475000；2.郑州市第三人民医院）

PD-1 抑制剂是一种新型的免疫疗法[1]，自2018 年经中国食品药品监督管理总局（CFDA）批准上市以来，已成功用于治疗多种实体肿瘤，也是当下治疗黑色素瘤的最佳之选[2]。然而，PD-1 抑制剂会在增强细胞免疫抗肿瘤效应的同时会增强机体正常的免疫反应，使得机体免疫耐受失衡，出现免疫相关性不良反应（irAEs）[3]。如若出现较高等级的不良反应会导致减量或永久停药，因此,需要医护人员协同合作，为病人正常用药保驾护航[4]。本研究对美国黑色素瘤护理小组发表的《PD-1 抑制剂治疗：黑色素瘤护理计划小组关于管理不良事件的共识声明》[5]（以下简称《共识》）进行详细解读，总结各不良反应的护理路径（care step pathways,CSPs），以期望对我国使用PD-1 抑制剂过程中发生的不良反应护理提供科学指导，保证病人的治疗顺利进行，提高护理质量。

1 PD-1 抑制剂作用机制

《共识》认为护士需掌握PD-1 抑制剂作用机制，深入了解与此类免疫检查点抑制剂相关的疗效和免疫相关不良反应。检查点是免疫系统自我调节的一种机制，以防止过于强大的免疫反应，可能会导致组织破坏和自身免疫以及其他后果。简单地说，他们是一个复杂系统的主要组成部分，该系统的功能是为机体提供制衡，以控制免疫反应和预防自身免疫。其中一个检查点为细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4（CTLA4），在免疫反应早期（启动期）主要在淋巴结中调节T 细胞增殖，而PD-1 在免疫反应后期（效应期）主要在周围组织中抑制T 细胞增殖，激活的T 细胞执行免疫监视。他们的任务是识别外来细胞，以及功能不正常的宿主细胞，如癌细胞。PD-1 作为一种蛋白质表现在T 细胞上，当PD-1 与其配体（PD-L1 和PD-L2）结合时，T 细胞功能受到抑制或关闭。这些配体可以由免疫系统中的其他细胞表达，包括树突细胞，或由肿瘤本身表达；这是癌细胞能够避免病人免疫系统破坏的一种机制。PD-1 抑制剂疗法与T 细胞上的PD-1 受体结合，阻止与PD-L1 的结合，从而释放免疫系统。护士需清楚与PD-1 抑制剂治疗相关的不良反应与化疗引起的不良反应虽然出现症状可能相同，但发展机制是截然不同的，需要采取不同的护理路径来扭转或减少其消极影响[6]。

2 PD-1 抑制剂药物选择

PD-1 抑制剂广泛应用于多种肿瘤类型治疗，包括经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗；联合培美曲塞和铂类化疗适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗[7]。《共识》指出护士应在评估病人所需药物知识、理解治疗方案以及为病人考虑这些方案提供支持等方面发挥基础作用，了解指南推荐方案和用药利弊可评估病人对不同方案的适应性。

3 PD-1 抑制剂给药方法

护士在医生的指导下用药，PD-1 抑制剂通过静脉注射给药，不得通过静脉推注或单次快速静脉注射给药，每3 周1 次，每次持续至少30 min，对于黑色素瘤病人一般用药剂量为2 mg/kg。用药说明中规定病人应使用PD-1 抑制剂至疾病进展或发生不可接受的毒性；根据个体病人的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或彻底停药，不建议增加或减少剂量。中国临床肿瘤学会发布的“免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2019 版（CSCO）”也明确指出，出现3 级和4 级毒性需减量用药或永久停药。

4 病人早期健康宣教

《共识》中指出病人接受健康教育，是作为早期识别不良反应和管理预后的第一步。需要引起护士重视的一点是：病人发生的任何健康水平上的变化，无论多么的细微或者看似无关紧要，都有可能是未来发生严重不良反应的一个迹象，应该立即向医生汇报并引起病人的重视。当部分病人出现这种健康水平上的变化时，有可能会害怕停止治疗而隐瞒此种变化，导致更严重毒性的发生。因此，作为护理人员，应该与病人建立起牢固的伙伴关系，鼓励病人坦诚、公开地与医护人员进行沟通，并向病人解释及时反映身体变化会增加继续进行免疫抑制剂治疗的可能，避免发生更严重的毒性而导致永久停药。此外，护士应告知病人不良反应的发生可能会出现在治疗的任何时间，甚至是几个月以后[8]。

5 不良反应护理路径

《共识》中每个关于不良反应的护理路径都包括观察、倾听、识别和不同级别不良反应的具体护理4 个部分，建立起一套特定的症状查询系统，便于护士从评估中获取相应数据并对病人展开适当的护理管理，切实开展临床工作。

5.1 皮肤不良反应 黄斑丘疹和瘙痒是PD-1 抑制剂治疗中常出现的不良反应，通常也最早出现。瘙痒对于病人来说尤为痛苦，严重影响到病人的生活质量[9]。轻度至中度的不良事件可继续应用PD-1 抑制剂，通过皮肤护理、口服抗组胺药物以及必要时口服或静脉应用糖皮质激素得到良好的治疗，严重的不良事件需要病人住院治疗、予以甲泼尼龙治疗和停用PD-1 抑制剂治疗。《共识》中通过以下几方面对皮肤毒性进行预防与干预。看：①病人是否看起来不舒服？②病人身上是都有明显的皮疹？③病人在就诊时是否在抓痒？④病人皮肤是否还完整？⑤皮肤是否有变干燥的迹象，颜色是否有改变？⑥皮疹是先从口腔开始的吗？听：①病人瘙痒的地方是否伴有皮疹，是否有皮疹的地方就有瘙痒？②病人的症状是否会影响睡眠？病人的症状是否有恶化？识别：病人是否有皮炎病史？护理总体思路：①建议温和的皮肤护理，避免使用肥皂；每日使用润肤剂；在头发发根涂抹保湿剂或润肤剂，以减少毛囊炎的发生；②建议每日进行防晒；③评估病人和家属对预防措施和其机制的理解，帮助病人排除不能坚持的障碍。

5.2 胃肠道不良反应

5.2.1 腹泻和结肠炎 腹泻和结肠炎也是PD-1 抑制剂最常见的相关免疫不良反应，临床试验中的发病时间通常为4～6 个月[10]。《共识》认为护士在腹泻的早期诊断和护理中起着至关重要的作用，护理的关键就是为病人建立一个专属的胃肠基线，其中包括病人每日大便的次数和是否与之前一致，根据病人的胃肠基线来评估病人症状的严重程度和发展变化。例如，病人个人的腹泻分级是根据其自身的胃肠蠕动基线来确定，而不单纯是看大便次数。因此，根据病人个人的胃肠基线，一个每天有5 次大便的病人可能为中度腹泻，而另一个每天同样次数大便的病人可能为轻度腹泻。结肠炎可能在没有腹泻的情况下发生，如果没有得到及时发现和治疗，可能会导致严重的后遗症，甚至是死亡[11]。《共识》对此方面的预防和干预给出以下建议。看：①病人看起来虚弱吗？②病人的体重减轻了吗？③病人是否出现脱水？④病人是否看着很痛苦？听：①病人的大便次数和形状（固体、柔软、液体、潮湿或带血的大便）；②病人是否发生体温上升？③是否有腹部疼痛或绞痛？④是否有胃不舒服、恶心、呕吐？⑤病人腹部是否膨胀？⑥病人是否有食欲下降或厌食？识别：①血常规异常；②是否有肠穿孔的腹部体征（疼痛、肿胀、敏感）。护理流程：①记录排便次数，做基线评估；②早期识别和评估病人症状；③对症状进行不良反应分级，并确定所需的护理干预措施；④如怀疑有结肠炎，应及早进行实验室检查。

5.2.2 黏膜炎和口腔干燥 上消化道相关的不良反应有黏膜炎和口腔干燥，临床中虽然不常见，但是会对病人的生活质量产生重大负面影响。《共识》给出以下几点护理建议。看：①病人看起来不舒服吗？②病人说话困难吗？③病人经常舔嘴唇吗？④病人之前减肥吗？⑤病人有出现脱水吗？⑥病人有鹅口疮吗？听：①病人有什么改变吗？（口腔疼痛、口腔溃疡、进食困难、睡眠中醒来喝水、最近牙齿出现问题、需要牙科会诊）；②病人有症状恶化吗？识别：①是否有口腔溃疡史？②是否吸烟？③正在服用的药物是否有引起口干的？④是否有口干的反应？⑤是否有黏膜炎？

5.3 肝部不良反应 PD-1 抑制剂可能会引发肝组织炎症，临床中一般发生于用药后的1～4 个月，发病率低于皮肤和胃肠道不良反应，但是如若不早期发现和有效治疗，肝炎可能会发展为更高级别的不良反应，危及生命[12]。在肝功能监测中谷氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）的变化是极为重要的，因此护士应确保每次输液前查看病人肝功能检查结果。《共识》认为早期的护理评估和干预对于不良反应有积极影响。看：①病人是否看起来无精打采？②病人是否有黄疸？③病人是否有常出汗现象？④病人有腹腔积液吗？听：①病人的肝部不良反应等级是否在变化？②病人的皮肤颜色是否有变化？如泛黄；③病人大便的颜色是否有变化?如变白；④病人的尿液颜色是否有变化？如变深或呈茶色；⑤病人是否出现腹痛？尤其要关注腹部右上象限位置；⑥病人是否容易出现淤血或出血？⑦病人是否发生体温上升？⑧病人是否有心理状态的改变？⑨病人日常出汗是否有增加？识别：①肝功能结果；②胃肠功能是否有改变？如腹痛、腹腔积液、嗜睡和黄疸。护理流程：①在应用PD-1抑制剂治疗前查看肝功能结果；②早期对病人的症状进行识别和评估；③对病人出现的症状进行分级，并且制定相应的护理干预措施。

5.4 内分泌不良反应 内分泌系统免疫相关的不良反应包括垂体炎症、甲状腺功能障碍（甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进）、肾上腺功能不全和1 型糖尿病，中位发病时间约为3 个月，与Ipilimumab 联合会致发病率增高[13]。内分泌不良反应的诊断颇为困难，通常伴有疲劳和其他非特异性症状，与其他疾病不同的是它通常无法有效解决，因为腺体的功能较难恢复。在这种情况下，对于内分泌不良反应的治疗，病人有可能需要终身服用激素[14]。护士应在治疗前对病人进行此方面的健康教育，并向病人说明激素的替代治疗可以保证高质量的生活。

5.4.1 垂体炎 《共识》中对垂体炎给出以下建议。看：①病人看起来很疲惫吗？②病人看起来无精打采吗？③病人看起来不舒服吗？听：病人是否有说其精神状态改变、头痛、头晕、恶心和呕吐、有视觉障碍、体温上升？识别：①查看病人的激素水平；②查看MRI报告结果，垂体是否有肿胀。

5.4.2 甲状腺炎 《共识》中对甲状腺炎给出以下建议。看：①病人看起来不舒服吗？②病人的体重有什么变化吗？③病人的头发（发质、发量）有什么变化吗？④病人看起来很疲惫吗？听：①病人的食欲和体重有变化吗？②病人能不能耐受冷或热？③病人的情绪、行为有什么异常吗？④病人出现心悸吗？⑤病人的肠道功能有异常吗（便秘、腹泻）？⑥病人的皮肤有变化吗（干燥、油性）？

5.5 肺部不良反应 肺炎是一种罕见并且预后差甚至会危及生命的免疫相关不良反应，通常在治疗后的几个月开始发生，多发生于之前接受过肺部放疗和有肺转移的病人。病人在肺炎开始前会有呼吸困难、呼吸短促、咳嗽、胸痛和缺氧，如若不能及早发现并给予相应的治疗会增加其发病率和死亡率[15]。对看似无关紧要的病人主诉进行有针对性的评估，可能会发现一些早期的不良反应症状提示。例如，病人说他之前可以毫无困难地爬一层楼梯，然而，最近对于同样的活动会气喘吁吁。了解PD-1 抑制剂不良反应的护士可能会识别出这些细微的变化，评估病人可能会出现免疫相关的肺炎，并进行相应的治疗和护理干预。《共识》给出了以下几点建议。看：①病人看起来不舒服吗？②病人走路或者上楼梯会困难吗？③病人会出现呼吸急促吗？④病人是否出现了呼吸窘迫？听：①病人有注意到呼吸有什么变化吗？②病人在用力时会有新的呼吸困难吗？③病人是否注意到咳嗽有什么新的变化？④病人的症状恶化了吗？⑤病人有疲劳、喘息的症状吗？识别：①病人的脉搏、血氧饱和度低吗？②病人的运动强度比上次交流时有所降低吗？③病人之前有肺部自身免疫性疾病（如结节病）吗？④病人之前是否存在会危及呼吸的病史（如哮喘、慢性阻塞性肺疾病、充血性心力衰竭）？⑤病人之前是否出现过其他免疫相关的不良反应？护理总体思路：①评估病人其他有关呼吸的病因，如感染、肺栓塞、进行性肺转移；②进行早期干预，维持病人的身体功能，改善其生活质量；③评估病人休息时和运动时的脉搏、血氧饱和度，以帮助病人发现早期的血氧饱和度下降。

5.6 其他与免疫相关的不良反应

5.6.1 关节痛和关节炎 《共识》中对关节痛和关节炎给出以下建议。看：①病人看起来不舒服吗？②病人的步态是否受到影响？③病人的关节有明显肿胀或畸形吗？④病人上下楼梯困难吗？听：①病人的症状有恶化吗？②病人目前出现的症状是否增加了其跌倒的风险？③病人有其他的安全问题吗？④病人有疲劳的症状吗？识别：①病人是否存在自身免疫性功能障碍？②病人既往是否有骨损伤、退行性关节病变、骨关节炎或类风湿性关节炎？护理总体思路：①评估病人其他的病因，如溶栓或骨转移；②进行早期干预，维持病人身体功能，改善其生活质量，通过应用非甾体抗炎药、皮质类固醇和其他辅助治疗来控制病人的炎症和疼痛。

5.6.2 神经病变：运动神经或感觉神经受损 《共识》中对神经病变给出以下建议。看：①病人看起来不舒服吗？②病人能够轻松改变体位和进行一般的运动吗？③如果病人出现肌肉无力，会有呼吸困难的症状伴随吗？听：①病人主诉身体无力（一侧或两侧）；②病人主诉有新的疼痛或疼痛加重；③病人感觉到麻木或刺痛吗？④病人主诉走路或拿东西有困难。 识别：①精神状态异常；②感觉异常；③病人是否有糖尿病？④病人是否存在精神上的症状；⑤病人癌症是否转移到脊髓。

5.6.3 肾炎 《共识》中对肾炎给出以下建议。看：病人看起来不舒服吗？听：①病人尿液的颜色和小便的频率是否有变化？②病人每天摄入多少水分？③病人有恶心、头痛、肺部水肿的症状吗？④病人有尿路感染、肾盂肾炎、充血性心力衰竭的症状吗？⑤病人是否正在服用肾毒性药物或其他药物（如非甾体抗炎药、抗生素、对比剂）。识别：①病人的肌酐水平是否异常；②尿常规是否异常；③排除可能会引起此类症状的腹部或盆腔疾病；④既往是否有肾脏损害病史；⑤是否出现与免疫相关的其他不良反应。护理总体思路：①在进行免疫治疗前，先确定病人有无肾功能障碍，获得肌酐水平；②每次免疫治疗前需检查肾功能；③如若肌酐水平上升或出现一级毒性，应频繁监测肌酐；④对病人进行健康宣教，应及时上报泌尿系统症状的变化；⑤病人至少应接受1 个月的皮质类固醇的治疗；⑥对病人及其家属进行健康教育，使其了解高级别毒性的发生会导致停止免疫治疗。

6 小结

PD-1 抑制剂作为一种标准的治疗黑色素瘤的方法，其独特的作用机制为黑色素瘤病人带来福音，但随之而来的皮肤、胃肠道、内分泌肺部等不良反应需要护士精心护理。本研究通过对PD-1 抑制剂免疫相关不良反应护理管理的共识进行解读，尤其是对不良反应的早期识别进行了详细的护理路径描写，为临床护理人员提供参考依据。对于免疫抑制剂相关不良反应做到早发现、早治疗，减少病人减量或永久停药的发生率，为病人的顺利治疗保驾护航。