降低乳房外Paget病手术复发率的研究进展

宋乐彬 鲁严

南京医科大学第一附属医院皮肤科210029

乳房外Paget 病（extramammary Paget′s disease，EMPD）又称为乳房外湿疹样癌，是一种较少见的皮肤恶性肿瘤。手术是治疗EMPD最主要的方法之一。但是由于疾病的临床和病理特点以及手术方式等因素影响，术后复发率仍然较高。为此，我们就近年来有关降低EMPD 手术复发率的研究进展作一综述。

一、临床特点

EMPD 最常见的表现是瘙痒，有的伴有烧灼感、压痛和水肿，皮损处偶尔会出现色素减退或沉着。原发性EMPD主要表现为界限清楚的红色斑片和覆有鳞屑的斑块，有的可表现为大面积结痂、渗出性侵蚀，甚至是大范围溃疡，这些散在的侵蚀和白色鳞屑会使皮损呈现出“草莓和鲜奶油状”表现［1］。而部分肛周EMPD也会表现为红斑并伴有典型的“奶油蛋糕状”鳞状物［2］。继发性EMPD 可能会伴有硬结节和局部淋巴结转移。由于淋巴系统被肿瘤侵犯，外阴或者生殖器EMPD 会出现一种特殊的“衬裤样红斑”［1］。由于临床上仍有部分EMPD 皮损表现不典型，常需要与原位鳞状细胞癌、黑素瘤、低度鳞状上皮内病变以及高度鳞状上皮内病变等疾病相鉴别［3］。因此，对原发性与继发性EMPD行鉴别诊断，特别是对保守治疗效果不佳的患者进行早期活检是明确诊断并降低手术复发率的关键因素之一。

二、病理特点

免疫组化染色检查对EMPD的确诊和肿瘤边缘的界定起重要作用，也是降低手术复发率的关键因素之一。角蛋白7（CK7）和CK19在Paget细胞中均有表达，可以将肿瘤细胞均匀染色，界定肿瘤边界［4］；雄激素受体是一种重要的预后因子，其在EMPD患者病变组织中常有表达，这一特点也有助于确定切缘，降低手术复发率［5］。调节性T细胞（Treg）常出现在真表皮的交界处，其在阳性切缘中明显多于阴性切缘，其增多与外阴Paget病手术切缘肿瘤残留率及术后复发有一定关系［6］；活检标本中前列腺特异抗原染色或者Ki-67 染色阳性提示必须扩大切除范围以确保手术切缘为阴性［7］；MUC5AC 属于分泌性黏蛋白，其在EMPD 中表达这一特征可以帮助确定手术切缘的范围，减少手术复发率［8］。

另外应特别关注的是免疫组化相关因子与继发性EMPD和预后的关系。继发性EMPD有原发灶，临床不易发现，易造成复发。免疫组化检查在原发性和继发性EMPD鉴别诊断中有重要的提示作用。CK20 在继发性EMPD 中表达阳性［9］；巨大囊肿病液体蛋白15 作为一种典型的顶浆分泌标志物，在继发性EMPD中低表达［10］；人表皮生长因子受体2 阴性和CDX2 阳性可以识别结直肠腺癌继发的EMPD［11］。CYFRA 21-1 作为CK19 的可溶性片段，在EMPD复发患者中可升高，常常预示着肿瘤进展且预后不良［12］。

三、手术方式

手术是治疗EMPD 的主要方式之一，临床上常包括局部切除术，局部扩大切除术（WLE）和Mohs 显微描记手术（MMS）。如何保证手术切缘无肿瘤残留也是降低手术复发率的关键因素之一。

1.局部切除术：局部切除手术通常被定义为手术切缘为0.5 ～1 cm 的手术，优点是可对肿瘤行多次局部切除，手术创面小并可较多地保留正常皮肤组织，缺点是手术切缘肿瘤残留率较高。虽然局部切除手术切缘肿瘤残留率较高，但患者术后整体存活率与局部扩大切除手术后患者的整体存活率并没有明显差异［13］。因此，临床上局部切除术仍不失为一种主要的治疗方式，关键是术后进行密切随访［14］。

局部切除术联合光动力治疗（ALA-PDT）：在局部切除手术前用氨基酮戊酸（ALA）溶液对病变组织进行外涂封包，由于肿瘤组织与正常组织相比能够更好地吸收ALA 溶液，在Wood灯下呈现红色，术者可以更好地确定肿瘤边界，从而调整手术切除范围，降低术后复发率；同时ALA也可以在一定程度上发现远处散在的病变，减少漏诊［15］。研究显示，单纯局部切除手术治疗的患者复发率为25%，而手术切除联合ALA-PDT 术后复发率仅为9.1%［16］。Gao 等［17］报道31 例手术切除联合ALA-PDT 治疗的患者，术后6 个月未见肿瘤复发。

局部切除术联合术后放射治疗：手术结合放射治疗也可以降低复发率。1 例外阴EMPD 患者在经过局部切除手术（安全范围为1 cm）后，接受持续3个月的放射治疗，术后无复发，且外观良好［18］。

2.WLE：WLE是治疗EMPD有效方法之一，通常取病灶周围1 ～3 cm 作为手术切缘［19］。Perez 等［20］调查65 例肛周EMPD并接受局部扩大切除术的患者发现，侵袭性EMPD整体生存期中位数为10.4 年，而非侵袭性EMPD 患者为16.3 年；平均随访年限为5.3年的41例侵袭性患者复发率为56%，而非侵袭性患者复发率为29%。由此可见，要降低扩大切除术后复发率，仍需要根据肿瘤侵袭程度来确定手术范围［21］。

局部扩大切除术联合术中冰冻切片检查可以及时确认手术切缘状态，在一定程度上可以减少术后复发［22］。Jung等［23］追踪19 例EMPD 患者的预后，其复发和死亡除与真皮组织是否受侵袭外，还与术前定位活检或者术中冰冻切片检查结果有关，无真皮组织侵袭且术前活检及术中冰冻切片显示切缘无肿瘤残留的患者预后良好。

对于部分病变面积较大的患者，为保证切缘无肿瘤残留，手术时需要切除的范围较大，容易造成术后创面修补困难，常规修补方式无法满足这类患者闭合切面的要求。若仅仅为了缝合切面的方便，极易造成切缘肿瘤残留，从而导致术后复发率升高。因此对于这类患者，为了保证切缘无肿瘤残留，同时可以正常闭合创面，局部扩大切除术联合刃厚皮片移植（split-thickness skin graft）或皮瓣重建（skin flap reconstruction）是可选择的方案。由于局部扩大切除术手术区域大，后期修复困难，可能会在一定程度上影响暴露部位的美观，甚至影响正常生理功能，因此寻找可替代组织也是局部扩大切除术的关键。Lam 等［24］报道4 例肛周EMPD 患者局部扩大切除手术联合刃厚皮片移植治疗，术后随访无复发且效果良好。Shen等［25］报道1 例局部扩大切除手术及术中切缘冰冻切片检查联合大腿皮瓣重建手术治疗肛周EMPD的案例，术后随访6年无复发，患者排便功能正常。

3. MMS：MMS 是针对肿瘤的一种手术治疗方式，即通过蝶形切除肿瘤之后定向标记，待冰冻切片检测完后再次定向切除残余肿瘤的方法。这种方法最大的优点是切除所有肿瘤的同时，减少手术创面和正常组织的破坏（切除点在皮损外2 mm 左右），从而达到治疗目的。一项荟萃分析表明，MMS 术后EMPD 患者复发率为12.2%，5 年无瘤率为83.6%，复发率明显低于WLE［26］。Hendi等［27］总结发现局部手术切除后复发率为33%～60%，而MMS后复发率为8%～26%。Lee 等［28］在一项回顾性研究中发现，11 例接受MMS的患者中2 例复发，低于接受WLE 治疗患者的复发率36.4%（8/22）。另有学者回顾154例经过手术治疗的患者后发现，经过MMS后的切缘肿瘤残留率为3.4%，而WLE的阳性切缘率为33.3%，同样在无肿瘤残留切缘中，WLE的复发率是MMS 的2.5 倍［29］。Kim 等［30］总结后发现，经过MMS 治疗后5年无复发生存率为91%，而局部切除术5年无复发生存率仅为66%，同样接受MMS 治疗的患者5年整体生存率为79%，而局部切除术的比例为68%。虽然WLE 切除范围通常大于MMS，但在临床中MMS 的复发率要小于WLE，主要是由于WLE常用于肉眼可见的病灶，易遗漏周边的潜在病灶，看似扩大切除，实际上没有完全切除。对于单发肿瘤，MMS可以较为精确地定位肿瘤边界，但对于多发病灶，MMS也存在一定局限性，需要经切除、检测、再切除和再检测这样“重复”，需要较长手术时间和较高的费用，实际临床可操作性不强。为提高效率，有学者利用MMS联合术中对手术标本进行CK7 免疫组化染色后，复发率仅为3.3%（原发性肿瘤为2.3%，复发性肿瘤为5.6%），5 年无肿瘤率为94.6%（原发性肿瘤为97.1%，复发性肿瘤为80%），高于单纯MMS治疗（72%）［31］，是今后MMS发展的方向。

四、结语

EMPD 是一种较为少见的皮肤肿瘤，降低手术后的复发率是目前研究的焦点。早期诊断原发肿瘤、早期活检和利用免疫标志物确定肿瘤范围可以降低术后复发率。在手术方法上，ALA-PDT，WLE 联合冰冻切片、刃厚皮片移植或皮瓣重建，MMS联合免疫组化均能在一定程度上降低术后复发率，是今后EMPD手术治疗的趋势。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突