白细胞介素17A在银屑病发病及治疗中的研究进展

朱冠男 王刚

第四军医大学西京皮肤医院，西安710032

银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤病，发病机制尚未明确。1980 年代以来，学界对银屑病发病机制的关注点从最早的角质形成细胞到Th1 细胞，近年来的关注重点在Th17细胞［1］。多项临床观察［1-3］发现，银屑病患者外周血中Th17数量显著高于健康人群，且其在患者外周血及皮损中的水平与疾病严重程度呈正相关。Th17细胞活化后表达白细胞介素17A（IL-17A），银屑病患者血清中IL-17A 的水平也与银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分显著相关［3-5］。银屑病患者经治疗好转后体内的IL-17A 水平明显下降，而其他炎症因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）无类似改变，也提示IL-17可能在银屑病的炎症中起更加直接和关键的作用［4］。近年来，IL-17A/IL-17RA 单抗类药物如司库奇尤单抗（secukinumab）、ixekizumab、brodalumab 等对银屑病的显著疗效也说明了IL-17在银屑病中的核心地位［6-7］。

一、IL-17A

目前发现的IL-17 家族包含6 个成员，分别为IL-17A、B、C、D、E、F，通过与IL-17 受体结合激活IL-17 信号通路［8］。IL-17受体家族包含5个成员，IL-17RA、RB、RC、RD、RE。IL-17A 与IL-17RA 有较高亲和力，IL-17F 与IL-17RC有较高亲和力［1，8］。IL-17A 主要由Th17 细胞产生，除Th17细胞外，固有免疫系统及适应性免疫系统中多种免疫细胞（包括单核/巨噬细胞、中性粒细胞、NK 细胞、CD8+T 细胞、γδT细胞、B细胞等）都可产生IL-17A［8］，另外一些非传统的免疫细胞，如肠道潘氏细胞、骨髓来源的间充质干细胞以及多种肿瘤细胞也可产生IL-17A［9］。

银屑病皮损中存在大量的IL-17+CD8+T细胞，而正常皮肤中几乎没有［10-11］，这些细胞主要产生Th1 和Th17 相关的细胞因子，如干扰素γ（IFN-γ）、TNF-α、IL-17A、IL-22 和IL-23。除此之外，中性粒细胞和肥大细胞也是银屑病中IL-17A的重要来源，Lin等［12］发现，在银屑病皮损中，IL-17A在中性粒细胞和肥大细胞中的表达水平甚至高于淋巴细胞。

近年来IL-17A 的病理生理作用研究获得很多进展，目前认为其在维持人体免疫稳态、介导慢性炎症性疾病和自身免疫性疾病、抗感染免疫以及肿瘤免疫中均扮演重要角色。IL-17A 作为一种促炎因子，可诱导趋化因子和炎性细胞因子的表达，招募中性粒细胞和单核细胞的聚集，引起炎症，在多种炎症性皮肤病如银屑病、特应性皮炎、嗜中性皮病、肉芽肿性皮肤病、大疱性皮肤病等中发挥重要作用［1，13］。此外，IL-17A还参与多种人类炎症性疾病和自身免疫性疾病的发生发展，如类风湿关节炎、多发性硬化、克罗恩病、系统性红斑狼疮、白塞病、高IgE综合征、哮喘、慢性阻塞性肺疾病等［8-9，13］。

二、IL-17A与银屑病

1.IL-17A 与角质形成细胞：人角质形成细胞表面表达IL-17受体。在银屑病中，角质形成细胞作为IL-17A的主要靶细胞，其结构和功能受到IL-17A的显著影响［1，14］。IL-17A可明显增强角质形成细胞的增殖能力［15］。IL-17A下调聚丝蛋白及多种细胞黏附分子相关基因（整合素、钙黏蛋白、片珠蛋白、血小板亲和蛋白等）表达水平，引起表皮屏障的结构破坏［16］。IL-17A 还可以上调角质形成细胞中角蛋白17的表达，角蛋白17 作为重要的自身抗原，可诱发银屑病局部的免疫反应［4］。IL-17A可刺激角质形成细胞表达多种趋化因子，包括CCL20、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5 和CXCL8［17-18］，趋化多种免疫细胞向银屑病皮损处迁移。此外，IL-17A还可增加角质形成细胞抗菌肽（包括β防御素及S100A家族分子）的表达，激活固有免疫系统［17，19］。

2. IL-17A 与中性粒细胞、Th17 细胞：中性粒细胞和Th17细胞是银屑病免疫病理环境中的重要参与者，它们的迁移和活性也受到IL-17A 的调控。IL-17A 通过上调IL-6、CXCL 类分子的表达，趋化中性粒细胞向表皮迁移，在局部形成微脓肿；还可以上调粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的分泌，维持银屑病炎症环境中中性粒细胞的生存［6，20］。对于Th17细胞，IL-17A可通过上调CCL20促进Th17细胞向炎症局部募集［18］，还可以通过增加IL-1β 和IL-6 的表达促进Th17细胞的分化［6，13］。

3.IL-17A 对皮肤中其他细胞的作用：除角质形成细胞外，皮肤中其他重要组成细胞如树突细胞及真皮成纤维细胞表面也有IL-17 受体的分布［1］，在IL-17A 的作用下，成纤维细胞和树突细胞IL-6 表达水平升高，可促进T 细胞向Th17表型分化。此外，IL-17A也可刺激巨噬细胞和树突细胞产生IL-1和TNF-α，共同参与银屑病皮损的炎症环境［17］。

4.IL-17A 与IL-23：IL-17A 在银屑病中的作用与IL-23关系密切，常被描述为IL-23/Th17/IL-17A轴。研究发现，银屑病中IL-23可由多种树突细胞亚群［分泌TNF-α和诱导型一氧化氮合酶（TNF-α/iNOS-producing，TIP）树突细胞、表皮常驻树突细胞、成熟树突细胞等］分泌，促进CD4+T细胞分化为Th17细胞，并且通过胞内通路信号转导，产生大量IL-17A/IL-17F，发挥致病作用；同时，炎症环境下活化的髓系树突细胞、角质形成细胞通过直接作用或分泌相关细胞因子如IL-36 进一步刺激IL-23 的产生，对IL-23/Th17/IL-17A轴形成正反馈环路，加重银屑病局部炎症反应［21］。因此，IL-23也已成为银屑病治疗中一个理想的靶点。

三、针对IL-17A通路治疗银屑病

基于IL-17通路在银屑病致病机制中突出的作用，阻断IL-17信号通路成为治疗银屑病的重要策略。研究发现［1，7］，IL-17A 抗体可明显减轻小鼠银屑病模型皮损中的表皮增生。此外，窄谱中波紫外线（NB-UVB）光疗、环孢素治疗、TNF-α单抗、IL-12/23 p40单抗也可明显降低银屑病患者外周血中IL-17 的水平，同时伴有显著的病情改善。随着抗IL-17A 和IL-17RA 单抗的成功研发，它们逐渐成为治疗银屑病的重要手段。目前，已上市的针对IL-17A通路用于治疗银屑病的3种单抗分别为靶向中和IL-17A的司库奇尤单抗、ixekizumab 和靶向阻断IL-17RA 的brodalumab。前期临床试验显示出出色的疗效和安全性［1，7，22-23］，3者均可有效减轻中重度斑块状银屑病患者皮损，在同期疗效观察终点，PASI75 均显著高于安慰剂组，患者的生活质量明显改善。在关节病型银屑病患者中，IL-17A/RA单抗治疗可减轻美国风湿病协会20（ACR20）评分，并且能快速改善关节症状。在安全性方面，IL-17A/RA 单抗总体耐受性良好，总不良反应发生率与安慰剂及TNF-α 拮抗剂相比无明显增加，常见的不良反应包括鼻咽炎、头痛、上呼吸道感染、瘙痒、腹泻、血压升高、关节痛等。此外，目前可同时中和IL-17A 和IL-17F的bimekizumab单抗也处于临床前研究阶段。

1.司库奇尤单抗：是人源性抗IL-17A单克隆抗体，在同类型药物中第一个获美国食品药品管理局（FDA）（2015 年1 月）批准用于治疗中重度斑块状银屑病，2016 年1 月获批用于治疗关节病型银屑病，可有效快速地缓解临床症状，控制病情活动［7，24］。推荐剂量为皮下注射300 mg每周1次，连续5 周后调整为每4 周注射1 次。多个Ⅲ期临床实验［1，7，25］均显示出卓越的疗效，超过75%的斑块状银屑病患者经司库奇尤单抗治疗后疾病严重程度均减轻75%；接受司库奇尤单抗治疗16周后，将近80%的患者皮疹消退面积达到或超过90%。在关节病型银屑病临床试验中［26］，超过半数接受司库奇尤单抗治疗的患者肿胀关节ACR20 评分下降20%。一项Meta分析［25］综合评价了7个司库奇尤单抗治疗银屑病的Ⅲ期临床研究，对比了150 mg或300 mg剂量司库奇尤单抗、50 mg依那西普、乌司奴单抗以及安慰剂的疗效，其中4 项临床研究显示，司库奇尤单抗治疗组达到PASI75反应率及IGA0/1评分患者均明显高于安慰剂；对比于依那西普和司库奇尤单抗（300 mg、150 mg 剂量）治疗组患者达到PASI75反应率分别为77.1%及67%，而依那西普50 mg治疗组仅为44.0%，司库奇尤单抗治疗组达到IGA0/1 评分患者均高于依那西普组。此外，该研究［25］还综合分析了20项随机对照临床实验，对比司库奇尤单抗、乌司奴单抗、阿普斯特以及TNF-α 拮抗剂（包括阿达木单抗、英夫利西单抗、戈利木单抗、依那西普）对关节病型银屑病的疗效，认为司库奇尤单抗对关节症状的改善显著优于乌司奴单抗和阿普斯特，但与TNF-α拮抗剂无明显差别。2019年3月，司库奇尤单抗在中国银屑病患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究数据在美国皮肤病学会（AAD）大会上公布，近九成接受300 mg司库奇尤单抗治疗的患者在治疗开始后第3 周即观察皮损到迅速缓解，在16 周内达到皮损清除或几乎清除。

2. ixekizumab：是一种靶向IL-17A 的人源化IgG4 单克隆抗体，与IL-17A 有很高的亲和性。2016 年3 月获FDA 批准用于中重度银屑病的治疗［27-28］。ixekizumab 的给药方案为首剂160 mg，随后的12周中，每2或4周给药80 mg，12周后的长期维持治疗方案为每4 或12 周给药80 mg。一项安慰剂对照双盲Ⅲ期临床试验［29］显示，接受ixekizumab 治疗的斑块状银屑病患者80%～90%达到了PASI75 缓解，依那西普治疗组为40%～50%，安慰剂组仅为10%。Loos 等［30］的Ⅲ期临床随机对照试验发现，ixekizumab对中重度斑块状银屑病患者在短期疗程（10 ～16 周）中PASI75 缓解率最高。在安全性方面，ixekizumab和司库奇尤单抗均无3级或3级以上不良反应报道，其感染发生率较英夫利西单抗低，而恶心和腹泻等不良反应率也比阿普斯特低［30］。长期（52 周）治疗疗效观察发现，每2 周1 次80 mg ixekizumab 治疗组和每4 周1 次80 mg 治疗组达到ACR20 的患者比例分别为69.1%和68.8%，达到ACR50 比例分别为54.6%和53.1%，达 到ACR70 比 例 分 别 为39.2%和39.6%［31］。ixekizumab 常见的不良反应（≥4%）是鼻咽炎、注射部位反应、上呼吸道感染和背痛，无死亡病例报道，严重不良反应发生率低于4%［31］。

3.brodalumab：是一种人源性的IL-17RA受体单克隆抗体，2017 年2 月获FDA 批准用于治疗中重度斑块状银屑病［23，32］。brodalumab 的推荐剂量为，皮下注射210 mg 每周1 次，连用3 周后改为每2 周注射1 次。在随机双盲安慰剂对照的Ⅲ期临床试验中［23］，接受brodalumab 治疗的银屑病患者80%达到了PASI75缓解，显著高于安慰剂组及乌司奴单抗治疗组。一篇纳入54个临床研究的Meta分析［22］显示，采用每2周1次210 mg brodalumab的治疗方案时，银屑病皮疹消退的效果明显优于阿达木单抗、阿普斯特、依那西普、英夫利西单抗、司库奇尤单抗以及乌司奴单抗，也优于brodalumab 较低剂量组（140 mg 每2 周1 次）。在安全性方面，brodalumab 被认为有潜在加重患者自杀的风险［33］。但有学者认为［34］，该结果与同一调查时期内中年白人男性群体（同为brodalumab临床试验中入组的主要群体）总体自杀率上升有关，该部分患者自杀行为与brodalumab 并无因果关系，出现该现象是由于临床研究纳入标准不够严格所致。目前，这一观点存在广泛争议［35-36］。

四、结语

随着对银屑病免疫学和遗传学认识的不断深入，IL-17A的作用日益受到重视，靶向IL-17A通路的生物治疗展现出疗效和安全性优势。未来的研究和临床应用中，应更加关注靶向IL-17A通路各种制剂的疗效和不良反应与个体遗传背景的关系，在更大的样本中验证其临床数据特别是长期应用的安全性，并不断探索用于治疗特殊类型银屑病以及银屑病共患病的获益，为银屑病患者提供切实有效、安全的解决方案。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突