帕金森病患者性功能障碍的研究进展

程玉峰 王运良

解放军第960医院，山东 淄博 255300

帕金森病(PD)是一种最常见的运动障碍疾病，自从詹姆斯·帕金森在1817年发表关于震颤性麻痹的经典论文以来，神经病学家对PD进行了广泛的研究，大量的研究文章和专著相继出现[1]。大多数早期的研究似乎都传递出单一的信息，即PD是一种运动系统疾病，其中震颤、肌强直、运动迟缓、姿势不稳、手臂摆动丧失、弯腰和短步态蹒跚、面具脸和声音过低是主要症状，而非运动症状(NMS)往往被忽略[2]。最近几十年对PD的NMS关注增加，已经无可争议地证明NMS的频繁出现、棘手和无处不在，部分研究者已开始怀疑这种疾病是否应该被重新定义为帕金森病综合征或帕金森病复合体[3]。

1 帕金森病与性欲低下

性功能障碍(SDs)是PD中最容易被忽视、极少报道和认识不足的症状之一，具有多方面原因[4]。多数患者在面对神经科医生提出这个问题时会感到局促不安和尴尬。此外，患者认为性冲动和行为下降在老年人不可避免；而部分患者认为在面对疾病的运动和NMS症状时，SDs变得无关紧要，往往忽视了健康的性关系是幸福、满足生活和正常社会交往的关键因素之一[5]。同样，神经科医生对此关注较低，超过50%的医生未与PD患者讨论过性生活问题，而是将其原因归结于诊断时间有限、患者及其照料者的态度，甚至没有意识到这些症状可能是患者最痛苦的事情，且发生于明显的运动症状之前。性冲动、性活动和性频率随着年龄、疾病和心理社会因素而减弱[6]。18～70岁的正常女性性欲下降的比例约为35%，而40～70岁的男性受试者勃起功能障碍占52%。此外，30%的18～59岁的受试者出现早泄。然而PD患者的性功能受损更普遍，高达80%的男性PD患者可出现一系列SDs，包括性欲下降和勃起功能障碍，而女性患者的性欲下降和性高潮困难分别达到84%和75%[7]。

在PD中，SD的主要原因包括运动症状，如强直、动作迟缓、床上翻身困难、情绪不稳定、认知缺陷、睡眠障碍以及抗帕金森药物的不良反应。流涎、出汗过多、皮脂溢出、睡眠不足等症状常使患者感到难堪，睡眠障碍，如快速眼动障碍、睡眠周期性腿部运动和不宁腿综合征会迫使夫妻分床甚至分房睡眠[8]。抑郁可能是PD的另一个影响因素，BRONNER等[9]报道，患者由于害怕被拒绝而不愿与伴侣发生性关系，而其配偶则认为自己被忽视。性唤起、行为和性高潮问题在病程较长的年轻男性很常见，PD患者性交频率降低、勃起功能障碍和难以达到高潮。女性最常见的SDs症状是性欲下降、性唤起困难、阴道干燥、痉挛和性欲减退[10]。随着性欲的急剧下降，女性患者无法达到高潮，且随着疾病的进展而增加。此外男性PD患者对女性伴侣的欲望、唤醒和高潮产生负面影响，其性功能改善与女性伴侣更好的性满足相关。性功能自我报告量表研究发现，PD患者的女性伴侣在性满足的五个方面如性唤醒、行为、性高潮、幻想和驱动力降低，而男性自主神经功能障碍是PD勃起功能障碍的重要原因[11]。

2 帕金森病与性欲亢进(HS)

中枢多巴胺能通路在男性性功能中起重要作用，包括性欲和勃起活动的增强或下降，左旋多巴可改变射精和性高潮的潜伏期[12]。在多巴胺能药物中，溴隐亭和培高利特分别降低大鼠的射精潜伏期和诱发自发射精，而阿扑吗啡则导致大鼠阴茎勃起。由于抑郁症是一种常见的NMS，抗抑郁药物经常用于PD患者，已发现选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)可导致SD，而三环类抗抑郁药如阿米替林和大剂量SSRIs致则射精延迟。非典型抗精神病药如利培酮和氯氮平则阻断多巴胺和5-羟色胺受体，也导致射精延迟问题[13]。

研究发现近20 a来多巴胺能药物治疗后出现一种奇怪的并发症，称为多巴胺调节障碍综合征(DDS)，包括多巴胺能药物成瘾、强迫使用、重复行为和享乐主义平衡失调[14]。DDS发病率3%～5%，其特点是强迫性行为模式，如病理性赌博和网络赌博、不断摆弄物品、拆解和重组物品和性行为增强，如性成瘾、性强迫、性冲动和对性的兴趣增加。这种行为异常称为冲动控制障碍(ICD)，其危险因素包括男性、发病年龄较轻、个人和家族吸毒史、双相情感障碍、赌博特征和冲动性格[15]。一项多中心研究发现，3.5% PD患者有HS问题，ICD的发生率增加2～3.5倍，尤其是接受多巴胺能药物治疗的患者。同时服用左旋多巴、发病年龄小、未婚、吸烟史和家族赌博史是其他危险因素。勃起频率增加、性欲增强、强迫性手淫和性需求行为是该综合征的特征，伴有诸如赌博、强迫购物、强迫进食、强迫性嗜好和重复性无目的行为[16]。某些患者可能会产生强烈的嫉妒感和自杀意念，而性欲倒错，或在社会不适当的环境中重复和强烈的性冲动也有发生，需法律干预。也有报道性行为性质的改变，如易装癖，或性别认同障碍[17]。有趣的是，虽然大部分ICD会随着多巴胺能治疗的中断而消失，但HS会持续更长时间。研究报道PD患者的HS发病率较低，可能与左旋多巴或多巴胺激动剂剂量较低有关，由于直立性低血压的影响使部分患者不能耐受大剂量左旋多巴[18]。

ICD和HS认为与额叶抑制有关，多巴胺缺乏后前额叶皮质和纹状体之间的回路中断与这种现象的发生有关。推测为奖赏系统的原发性退化与左旋多巴和其他相关药物对多巴胺能系统刺激后的继发性变化，是导致该综合征发生的原因，而去神经超敏反应导致左旋多巴和多巴胺能药物的兴奋性增强被认为是另一种假说[19]。另外，强迫使用左旋多巴可能累及伏隔核回路中多巴胺能投射的神经性适应，导致多巴胺从腹侧层或黑质致密部过度释放。长期服用左旋多巴或相关药物导致习惯化，随之而来的愉悦感或享乐主义迫使个体进一步增加剂量[20]。一项对常规剂量服用左旋多巴和服用过量左旋多巴PD患者的比较发现，大多数患者都经历一不愉快的“关”期，伴有烦躁不安，尽管出现痛苦的运动障碍，也被迫恢复使用更高剂量的药物。作者认为这是对左旋多巴的某种不适应依赖，多巴胺能通路的参与促进对纹状体中的多巴胺受体的损害，从而损害精神功能和增强对多巴胺能治疗的敏感性[21]。HS在PD中的确切机制尚不清楚，认知异常的主要原因是冲动控制不足，无法从错误和失败中学习，以及在记忆测试中的表现不佳。尽管人们知道潜在的不良后果，但即时愉悦行为的问题仍然存在。

3 PD患者HS的神经生物学

对于PD中的HS是行为问题、ICD的个例还是强迫症的变异，目前仍有不同看法。类似于禁欲一段时间后服用阿片类药物的快感状态，强烈暗示HS的成瘾性，如渴望、对寻找乐趣和享受的源源不断的渴望、忽视不良后果、对欲望的自制力减弱以及强迫性表现等都强烈地模拟成瘾行为[22]。通过脑功能成像研究，左旋多巴治疗后中脑边缘系统D3和其他多巴胺能受体的比例增加，中脑边缘奖励系统、纹状体和腹侧前额叶皮层在性放纵、成瘾和病态赌博中的重要性已经被确立[23]。值得注意的是，多巴胺能药物和左旋多巴之间的区别之一是对D3受体的亲和力，在很大程度上解释了多巴胺激动剂治疗后HS和ICD的高风险[24]。

关于HS机制的另一假设集中在抑制丧失的概念上。BANCROFT等[25]提出性兴奋和性抑制的双重性理论，假设在面对其他挑战性任务时，抑制机制接管并导致兴奋减弱，而这种内在抑制的破坏会导致鲁莽的越轨行为和性行为的不愉快。研究者认为一般人群的HS与冲动有关，因为冲动集中在右额下回的去甲肾上腺素能连接处，前额叶病变通常会导致性欲过激行为，伴随执行障碍，如场景转换、计划和情绪控制的丧失。

4 PD患者抑郁量表评价

在治疗SD时应考虑患者所属群体或社区的文化和社会状态，应考虑患者伴侣参与，并调查夫妇对性生活的期望。目前还没有经过验证的仪器可以对PD的SD或ICD进行无可争议的诊断，明尼苏达冲动障碍项目检查包括性行为，但不是完全可靠的测试。一旦诊断为SD，首要的第一步是确诊患者是否属于性唤起不足、性欲减退、勃起功能障碍、阴道痉挛，还是社会上不能接受的HS或ICD[26]。在确定PD的发病和进展之前，应明确疾病的性质，包括性活动的类型和时间，并了解其性史。诊断测试范围从血糖、血脂和激素水平的常规检查，到更广泛的神经生理学和血管检查，包括肌电图、神经传导研究、热和振动阈值、球海绵体潜伏期、阴茎容积描记术、多普勒超声、阴茎动脉造影、夜间阴茎膨大检查和药理学海绵体造影等[27]。重要的是要考虑共病，如心血管病、糖尿病、高脂血症、高血压、泌尿生殖系统疾病、抑郁、焦虑以及个人生活习惯，如吸烟、茶或咖啡的摄入量、酒精或任何物质滥用。诊断测试范围从血糖、血脂和激素水平的常规检查，到更广泛的神经生理学和血管检查，包括肌电图、神经传导研究、热和振动阈值、球海绵体潜伏期、阴茎容积描记术、多普勒超声、阴茎动脉造影、夜间阴茎膨大检查和药理学海绵体造影等[28]。

5 PD的SDs治疗

在PD中须寻求一种多维的SD治疗方法，意味着神经科医生应积极参与识别危险因素和讨论治疗方案，需要个体化治疗[29]。一般来说，勃起功能障碍对环磷酸鸟苷磷酸二酯酶抑制剂(PDE5抑制剂)如西地那非或相关药物他达拉非或伐地那非有效。西地那非在PD显示出显著的效果，当处方PDE5抑制剂时，建议监测直立性低血压[30]。这些药物增强海绵体中一氧化氮介导的舒张通路，从而增加相关组织环磷酸鸟苷的可用性[31]。因此这些药剂不会增加兴奋度，只能帮助维持勃起。当口服药物失败时，建议舌下给予阿扑吗啡、海绵体内注射罂粟碱或前列腺素E1、尿道内应用血管扩张剂如前列地尔、真空收缩泵和阴茎假体。SSRIs抗抑郁药可以延迟射精，某些需要心理治疗和咨询，如增加开放性的性交流，练习舒适的姿势，训练亲密关系，强调前戏等都值得在难治病例中尝试[32]。

PD患者HS管理相当复杂，首先是减少左旋多巴或多巴胺激动剂的剂量，可使用另一种药物替代多巴胺激动剂也有帮助，或考虑使用具有不同多巴胺受体谱的多巴胺激动剂[33]。但研究发现这些患者可能出现多巴胺激动剂戒断综合征，包括严重焦虑、恐慌、社交恐惧、广场恐怖、烦躁、抑郁、疼痛、直立性低血压、渴望药物和自杀意念，这些症状均不能通过替换左旋多巴或多巴胺激动剂而减轻[34]。深部脑刺激与ICD之间的关系相当复杂，尽管丘脑底核刺激对这一问题的严重程度有所减弱，但也可能与减少多巴胺能药物剂量有关[35]。手术后ICD和HS恶化，将其归因于Luys丘脑底核内侧和下部损害导致对邻近下丘脑的刺激。新型非典型抗精神病药和抗抑郁药物如SSRIs、喹硫平、奥氮平或利培酮的作用还不稳定，临床使用主要依赖于医生的个人临床经验[36]。

PD和SD相当复杂，SD是PD中一个未被充分认识的问题，无论是勃起和射精功能障碍的性质，还是性唤起、动力或性高潮以及更令人尴尬的ICD。目前证实，长时间大剂量多巴胺能治疗或DBS手术与较高的性功能障碍的发生率有关。关注患者和伴侣在性欲减退的咨询、性功能治疗、行为治疗、性教育和态度转变等方面教育对改善患者性生活有很大帮助，有助于勃起和延迟射精的药物值得一试。对于ICD和HS的治疗，神经科医师尽可能减少拟多巴胺药物的剂量，这是预防这种灾难性并发症的重要步骤。如有必要，必须减少和停止使用多巴胺能药物。在出现ICD和HS的迹象时，应仔细权衡利弊，严密观察PD和DDS的严重程度。目前，PD的SDs治疗仍然是一个具有挑战性的问题。