可利霉素治疗新型冠状病毒肺炎重型患者2 例疗效初探*

刘少华，胡亚华△，丁惠国，冯辉斌，王雨来，刘 莹，王漠烟

（1.鄂东医疗集团黄石市中心医院 ＜湖北理工学院附属医院＞，湖北 黄石 435000； 2.首都医科大学附属北京佑安医院肝病消化中心，北京 100069； 3.湖北民族大学科技学院，湖北 恩施 445000）

新型冠状病毒肺炎（简称新冠肺炎）疫情期间，我院作为黄石市首批定点收治医院之一，临床治疗方法基于理论结合实际，同时积极开展创新、有效的临床治疗方案实践研究。在此通过对2 例应用可利霉素治疗的新冠肺炎重型患者的药物诊治方案进行分析与评价，初步探讨可利霉素治疗新冠肺炎的疗效，为临床治疗提供用药参考。现报道如下。

1 临床资料

1.1 案例1

患者A，男，42 岁，因“胸闷乏力5 天”于2020 年2 月9 日入院。5 d 前出现胸闷、气短、乏力、腹泻（水样便）等不适，无咳嗽咳痰、胸痛不适症状，在家自服药物治疗（具体药物不详），腹泻较前好转，但乏力、胸闷不适症状无改善。

2 月9 日，自诉呼吸困难症状加重，于我院急诊，查CT 示“肺部感染，病毒性肺炎不除外”，急诊以“重症肺炎”收入重症医学科重症监护病房（ICU）。既往体健，工作于医院防疫病区，存在新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染高危风险。体格检查示体温36.6 ℃，脉搏87 次/分，呼吸33 次/分，血压138/86mmHg（1mmHg=0.133kPa）。神志清楚，呼吸急促，口唇稍紫绀，双肺可闻及明显散在湿罗音，余无异常。入院诊断为新型冠状病毒肺炎（重型）。新冠肺炎相关重要辅助检查结果，SARS-CoV-2 RNA 阳性，流感病毒抗原检测（甲型、乙型）结果阴性；血细胞分析示白细胞计数4.43×109/L，淋巴细胞计数1.07×109/L，氧饱和度89%（5 L/min）；血气分析示氧合指数PaO2/FiO2290.40 mmHg，降钙素原、C 反应蛋白均无异常。新冠肺炎相关用药医嘱，注射用重组人干扰素 α -1b 500 万U +0.9%氯化钠注射液2 mL 雾化吸入，利巴韦林注射液0.5 g +0.9% 氯化钠注射液250 mL 静脉滴注，均2 次/日。

2 月10 日，体温36.3 ℃，查呼吸道病原体9 项无异常。

2 月12 日，查降钙素原、D-二聚体无异常。复查胸部CT，与2 月9 日比较，右肺上叶及中叶间质性病变范围大致相同。

2 月15 日，血气分析示PaO2/FiO2269.80 mmHg。新冠肺炎相关用药医嘱调整，加用可利霉素片0.4 g，口服，1 次/日。

2 月17 日，体温36.8 ℃ ，呼吸31 次/分，氧饱和度95%，仍感乏力。复查胸部CT，与2 月12 日比较，右肺上叶及中叶间质性病变范围较前缩小，密度呈现的颜色较前变淡。调整用药医嘱，停用利巴韦林注射液静脉滴注和注射用重组人干扰素α-1b 雾化吸入。

2 月19 日，体温36.4 ℃ ，呼吸18 次/分，胸闷乏力等不适症状较前明显好转。复查SARS-CoV-2 RNA阴性。

2 月22 日，体温36.2 ℃ ，呼吸16 次/分，无明显胸闷、乏力等不适症状。复查SARS-CoV-2 RNA 阴性；胸部CT 示右肺上叶及中叶间质性病变较前（2 月17 日）略有吸收；血细胞分析示白细胞计数5.94×109/L，淋巴细胞计数1.33×109/L，氧饱和度98%。

2 月24 日，病情较前明显好转，符合《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》出院标准，准予出院。

1.2 案例2

患者B，男，76 岁，因“发热14 天”于2020 年3 月4日入院。5 d 前在外院查CT 示肺部感染，新冠肺炎不除外；2 月28 日的SARS-CoV-2 核酸检测报告结果为“疑似”。予以抗感染（具体用药不详）及对症治疗，后2次（3 月1 日、3 月3 日）复查胸部CT 结果示肺部感染呈明显加重趋势，于3 月4 日转入我院重症医学科治疗。既往有高血压史20 年，血压最高195/95 mmHg，口服硝苯地平缓释片（伲福达）20 mg（1 次/日）及厄贝沙坦氢氯噻嗪胶囊（安利博）150 mg/12.5 mg （1 次/日），血压控制尚可，糖尿病病史20 余年，自行注射精蛋白生物合成人胰岛素注射液（预混50R、诺和灵50R），血糖控制尚可。近期无武汉旅居史，14 d 前无明显诱因发热，最高体温38.5 ℃，有干咳、咽痛，无腹痛腹泻，无畏寒乏力、头晕头痛等症状。体格检查示体温38.9 ℃，脉搏87 次/分，呼吸24 次/ 分，血压119 / 53 mmHg，氧饱和度91%（5 L/min），神志清楚，口唇稍紫绀，四肢温暖，颈静脉无怒张，双肺呼吸音稍低，可闻及散在湿性罗音，余无异常。血细胞分析示白细胞计数7.95 ×109/ L，淋巴细胞计数0.5 × 109/ L，超敏C 反应蛋白 ＞5.00 mg / L，C 反应蛋白71.31 mg/L；血气分析示PaO2/FiO2108.10 mmHg；降钙素原、流感病毒抗原检测（甲型、乙型）无异常。入院诊断为重症肺炎，Ⅰ型呼吸衰竭，高血压（3 级，很高危），2 型糖尿病。新冠肺炎相关用药医嘱，注射用重组人干扰素α-1b 500 万U+0.9%氯化钠注射液2 mL 雾化吸入，利巴韦林注射液0.5 g+0.9%氯化钠注射液250 mL 静脉滴注，盐酸阿比多尔分散片0.2 g 口服，血必净注射液100 mL+0.9%氯化钠注射液100 mL 静脉滴注，均2 次/日。

3 月5 日，体温38.4 ℃，新冠肺炎相关重要辅助检查结果，SARS-CoV-2 RNA 阳性。调整新冠肺炎相关用药医嘱，停用盐酸阿比多尔分散片0.2 g（口服、2 次/日），加用可利霉素片0.4 g，口服，1 次/日。

3 月6 日，体温37.2 ℃，氧饱和度91%，胸部CT肺部示双肺感染，合并间质性感染，建议治疗后复查。

3 月9 日，体温37.0 ℃（6 日后体温一直处于正常水平）复查胸部CT 结果并与3 月6 日比较，双肺感染，合并间质性感染较前有所吸收。血细胞分析示白细胞计数6.65×109/L，淋巴细胞计数0.73×109/L，超敏C反应蛋白 ＞5.00 mg/L，C 反应蛋白63.53 mg/L，氧饱和度92%，D-二聚体无异常。

3 月14 日，体温36.5 ℃ ，氧饱和度98%，干咳、咽痛等不适症状较前缓解。复查胸部CT 结果，双肺感染，合并间质性感染大致同前（与3 月9 日比较）。

3 月16 日，体温36.5 ℃，氧饱和度96%，白细胞计数5.23×109/L，淋巴细胞计数0.85×109/L，超敏C反应蛋白＞5.00 mg / L，C 反应蛋白16.03 mg / L，D-二聚体无异常。调整新冠肺炎相关用药医嘱，停用注射用重组人干扰素α-1b 雾化吸入和利巴韦林注射液静脉滴注。

3 月17 日，复查SARS-CoV-2 RNA 阴性。

3 月18 日，体温36.6 ℃ ，氧饱和度97%，干咳、咽痛等不适症状较前明显好转。复查SARS-CoV-2 RNA阴性，胸部CT 示双肺感染、合并间质性炎症较前有所吸收（与3 月14 日比较）。

3 月20 日，体温36.3 ℃，氧饱和度98%，病情较前明显好转，符合《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》出院标准，准予出院。

2 讨论

2.1 临床诊断

患者A 因“胸闷乏力5 天”收治于医院ICU，患者工作于新冠肺炎防疫医院感染病区，发病前14 d 内与SARS-CoV-2 感染者有接触史，属感染高风险人群。入院时临床表现为胸闷、气短、乏力、腹泻等不适，肺部CT 示“肺部感染，病毒性肺炎不除外”，SARS-CoV-2 RNA 检测呈阳性，呼吸33 次/分＞30 次/分，氧饱和度89%（5 L/min）＜93%，按新冠肺炎最新诊疗方案[1]，可诊断为新冠肺炎（重型）。

患者B 因“发热14 天”由外院转收我院ICU，患者为老年男性，基础疾病较多，外院治疗5 d 肺部CT 示感染加重而转入我院。胸部CT 示双肺感染、合并间质性感染，SARS-CoV-2 RNA 检测呈阳性，氧饱和度91%（5 L/min）＜93%，按新冠肺炎最新诊疗方案，可诊断为新冠病毒肺炎（重型）。

2.2 药物治疗

针对新冠肺炎的治疗，目前尚缺乏确切有效的抗病毒药物。根据国家卫生健康委员会最新诊疗方案：抗病毒治疗可试用α-干扰素（成人每次500 万U 或相当剂量）、利巴韦林（建议与干扰素或洛匹那韦/利托那韦联合应用，成人每次500 mg，每日2 ～3 次，静脉输注，疗程不超过10 d），阿比多尔（成人200 mg，每日3 次，疗程不超过10 d）；针对重症新冠肺炎患者，中医推荐可选用血必净注射液。此2 例重型患者均严格按国家最新诊疗方案进行抗病毒治疗，同时加用了可利霉素。

可利霉素是通过基因工程技术将碳霉素的4-异戊酰转移酶基因克隆到螺旋霉素产生菌中而制得的多组分16 员大环内酯类抗生素[2]。作为世界上首个利用合成生物学技术研发、我国具有自主知识产权的新药，可直接抑制细菌生长，同时还可能具有改善机体免疫系统功能、修复组织损伤的作用，在抑制炎症、调节免疫、改善心肺等重要器官炎症和水肿病理改变方面也具有一定作用[3]。实验研究发现，可利霉素的主要活性成分与血管紧张素转换酶2 型受体（ACE2）蛋白结合力极强，还可与3CL 结合位点结合，在抗SARS-CoV-2 感染方面具有极大的潜在价值和独特的治疗优势（可利霉素体外抗冠状病毒研究报告、SARS-CoV-2 体外筛选实验报告）。此2 例患者的临床实践结果显示，可利霉素治疗新冠肺炎疗效明显。

需要特别说明的是，新冠肺炎属自限性疾病，目前尚无确切有效的治疗药物[4-5]。临床在给予患者药物治疗的同时，强化医疗机构的感染防控工作，最大限度减少SARS-CoV-2 毒在医疗机构内的传播风险亦尤为重要[6]。在此也仅是通过介绍2 例真实临床案例，以说明可利霉素对新冠肺炎可能具有潜在治疗效果，推测与其改善机体免疫、修复组织损伤作用有关；可利霉素对新冠肺炎由重症向普通型的转归有一定的积极作用，同时也可能对患者疾病预后的改善具有一定临床价值。当然，由于可利霉素为我国最近自主研制的新药，目前的试验研究很多为基础试验及动物试验，各种疗效和安全临床研究仍在进行之中，包括现在我院正在参与的“可利霉素对新冠病毒（2019-nCoV）肺炎患者疗效和安全性多中心临床研究”项目。

本次临床病例报道也具有一定局限性。一是样本量太少，其普遍适用性有待更多的样本研究来验证；二是由于此2 例患者均为新冠肺炎重型患者，病情严重，初期抗病毒药物联用较多，待病情好转后才逐渐停用其他抗病毒药物，未能对可利霉素疗效进行全程单独或采取随机对照样本研究，可能会导致其他药物对疗效结果产生干扰。因此，正在进行的多中心临床研究能收集可利霉素对新冠肺炎患者治疗的大量临床数据资料，后期还有更多、更严格的多样本随机对照临床研究试验，对可利霉素治疗新冠肺炎的疗效和安全性作更可靠的循证评价，以为新冠肺炎的治疗提供新的临床用药参考。