心血管疾病中的“肥胖悖论”研究进展

李 鹏，王 睿

肥胖是心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)和多种并发症(如糖尿病、血脂异常和高血压病)的主要风险[1]，与肥胖相关的胰岛素抵抗会增加动脉粥样硬化的概率，增加血糖、血脂异常和血压增高等的风险，并增大对心脏的负担[2]。流行病学调查显示，美国因肥胖而直接或间接导致死亡的人数高达20%，且呈逐年上升趋势[3]。体质指数(BMI)已经被作为肥胖评估的重要指标。近年来越来越多的研究发现，与正常体重者相比，BMI较高的CVD病人全因死亡率更低[4]。这一现象并非只存在于CVD中，早在1982年，法国一项容纳1 400例病人的研究就出现了“肥胖悖论”，研究数据结果显示，与正常体重病人相比，超重和肥胖的末期肾病病人总体死亡率和心血管事件死亡率更低。此外，在慢性阻塞性肺疾病、肝硬化、糖尿病和癌症病人中也观察到这种现象[5]。在CVD中，大量研究指出高BMI病人的心血管事件发生率及全因死亡率明显高于正常体重及低体重病人，这一现象被称为“肥胖悖论”。本研究旨在对目前CVD中“肥胖悖论”的证据进行汇总，并对其中可能存在原因加以讨论。

1 心血管疾病中的“肥胖悖论”

1.1 冠状动脉性心脏病(coronary heart disease，CHD)中的“肥胖悖论” 据统计，CHD病人在CVD中占有最高的比例，而肥胖是CHD的重要危险因素之一。Framingham研究表明，CHD病人中23%的男性和15%的女性是由于过度肥胖导致的，对研究中的30例病人进行长达48年的跟踪研究显示：随着肥胖病人的年龄增加，全因死亡率上升；每增加2年CVD死亡风险增加约7%[6]。另一项来自10个前瞻性队列研究的心血管终生风险研究，包括190 672人的跟踪调查结果显示，肥胖病人的死亡年龄更低，CVD发病率显著增加[7]。基于这些研究，肥胖与CVD发病率与死亡率之间的关系似乎已经很明显了。

另一方面，尽管大量调查结果显示肥胖会增加CVD的患病和死亡风险，但是将研究范围缩小至已确诊CVD的病人时，结果却出现了令人意外的改变。20世纪90年代，Ellis等[8]在研究中发现，BMI在26～34 kg/m2的冠状动脉疾病病人住院死亡率低于BMI<25 kg/m2的病人。在一项包括250 152例病人平均随访时间3.8年的多元分析中，高体重组人群的总死亡率和CVD死亡率均低于正常体重组人群[HR=0.87，95%CI(0.81，0.94)，HR=0.88，95%CI(0.75，1.02)][9]。这些有悖于传统认知的研究结果，可能改变以往对冠心病病人的饮食指导。

1.2 心力衰竭(heart failure，HF)中的“肥胖悖论” Framingham研究对HF病人的发病率进行了研究，在对496例受试者平均随访14年的研究中，发现BMI指数每增加1 kg/m2，男性和女性发生HF的风险分别增加5%和7%，由此证实了肥胖会增加HF的发病风险[6，10]。目前美国心脏协会等颁布的指南并没有为HF病人的减肥提供确切建议。然而，这些指南确实承认严重或病态肥胖病人的预后较差。但在已诊断HF病人的研究中，又一次得到了相反的结果，Sharma等[11]也进行了一项纳入22 807例受试者的多元分析，结果显示消瘦病人群体的心血管不良事件发生率、死亡率和再住院率最高，而超重人群则最低。Shah等[12]对四大洲的HF失代偿病人进行评估，发现BMI指数每增加5 kg/m2，30 d内死亡率降低11%，1年内死亡率降低9%。一项以大量HF加重病人为对象的研究发现，肥胖会增加急性HF病人的严重程度，但降低住院死亡率[13]。

1.3 急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)及再灌注治疗中的“肥胖悖论” 在稳定型心绞痛病人中存在着“肥胖悖论”现象，而在ACS病人的研究中也发现了这一现象。一项对413 673例急性心肌梗死病人的回顾性研究中，病态肥胖病人住院期间死亡率较正常体重及低体重人群更低[14]。随后进行的大量对于急性心肌梗死病人的Meta分析结果显示，肥胖病人在院的短期、中期、长期死亡率均低于正常体重病人[15]。

在对已进行血运重建治疗病人的研究调查中，Sharma等[16]将12项冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting，CABG)术后病人研究及26项经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)术后病人研究进行综合分析后发现，血运重建术后病人中，低BMI病人的总死亡率、心血管死亡率和心肌梗死风险最高，超重病人的心血管事件死亡率最低。而过度肥胖病人CABG术后心血管事件死亡风险提高4倍。Hällberg 等[17]对CABG术后病人进行长期随访发现，术后10年内超重和肥胖病人生存率明显高于正常体重者，但10年后肥胖病人的生存率出现下滑，20年时肥胖组生存率相对于正常组已无明显优势。也就是说，在CABG术后病人中随着时间延长，肥胖的保护作用逐渐消失。

1.4 心房颤动(atrial fibrillation，AF)中的“肥胖悖论” 肥胖是心房颤动的一个独立危险因素，肥胖已被证实可使心房颤动患病率增加50%[18]。研究表明，BMI指数每增加1 kg/m2，心房颤动患病风险可增加4%[19]。近来大量研究表明，心包脂肪的体积或厚度越大，阵发性心房颤动和持续性心房颤动的发生率越高[20]。与此同时，Lavie等[21]发现，在心房颤动病人中，肥胖病人的心血管事件发生率及全因死亡率较正常体重病人降低了50%。

2 BMI的优势及其局限性

BMI的现代定义来源于1832年的Quetelet指数，一位比利时统计学家利用身高和体重来评估法国和苏格兰军队的个体身体素质[22]。1995年BMI因其简单、实用被用以评估体重[23]。一般将18岁以上人群按照BMI分为低体重(18.5 kg/m2及以下)、正常体重(18.5～24.9 kg/m2)、超重(25.0～29.9 kg/m2)和肥胖(30 kg/m2及以上)。

目前临床中广泛采用BMI来评估个体的肥胖程度，但BMI有其局限性，如无法区分脂肪和骨骼肌重量，只是体重与身高进行粗略估计，相同BMI的个体可能表现出不同的身体状态。而即使BMI正常也不能排除脂肪比例偏高，这部分人群被称为正常体重肥胖者，即BMI正常但身体脂肪百分比或腰围较高[22-24]。

但也有人认为BMI指数作为综合评价指标，相比脂肪含量等精细指标所能代表的信息更多。Ortega等[25]发现，BMI比脂肪质量指数更能预测心血管死亡，并将BMI与身体脂肪百分比、脂肪质量指数、总脂肪量及无脂质量指数等进行对比，结果显示BMI在预测病人死亡率中更具优势[26]。鉴于此，BMI虽然具有其局限性，但目前仍作为临床评估的较优指标。

3 选择偏倚

“肥胖悖论”出现的一个可能原因是选择偏倚[27]。肥胖病人的CVD患病风险较正常体重人群高，因此，发病年龄越低，更有可能在年轻时被诊断出CVD，因此，患病时间相对延长，可能出现统计学中的选择偏倚。而正常体重病人同样存在其他增加患病风险的因素，如吸烟、高血压、遗传因素等。超重和肥胖者相比于正常体重者，由于发病前进行相关检查的概率更大，CVD的诊断更早，导致计算生存时长的起点与正常体重人群不同，从而引起调查数据中明显的生存率增加、生存时间延长。有数据指出，50%的CVD死亡发生在既往未被诊断为CVD的人中[27]。这一事实说明早期诊断CVD的困难以及选择偏倚影响“肥胖悖论”结论的可能性。

4 结 语

虽然有大量数据证明了“肥胖悖论”的存在，但现有临床研究的内在局限性可能错误地夸大了肥胖的生存优势。目前“肥胖悖论”可以认为是一种“BMI悖论”，因为随着BMI增加，肌肉组织也随之增加，也会代偿性增加心肺适应能力(CRF)，这可能混淆“肥胖”在其中的作用。有学者提出，相对于BMI，瘦体重作为评估指标可能更为合适，无论是否存在CVD，瘦体重都能取得更好的评估效力。瘦体重可以解释为什么体重过轻的人死亡率更高，为什么超重CVD病人的临床预后更好。在对47 866例收缩功能保留的病人进行回顾性研究中发现，只有将瘦体质量指数(lean mass index，LMI)考虑在内，脂肪含量才会与更好的预后联系在一起[28]。在肥胖人群中，较高的LMI独立于BMI，且与低死亡率相关。在HF病人中，瘦体重增加和体脂肪减少的结合共同建立了一个更有效的预测指标[29]；在这些病人中，BMI的升高并不代表着肥胖或体脂肪升高，而是主要代表着肌肉组织的增加。

随着研究的深入，CRF这一指标近年来在判断预后中得到更多重视。研究表明，CRF在预测风险方面较传统预测因素如吸烟、高血压、高胆固醇和2型糖尿病更有效[30]。在既往研究中，CRF在CVD风险评估中的作用常被忽视，高BMI值的病人可能相对其他病人拥有更强的心肺功能，而高水平的CRF可以中和肥胖和其他CVD危险因素所带来的负面影响。Barry等[31]评估CRF和体重状况对死亡率的联合关系后发现，CRF较低人群无论BMI水平高低死亡风险明显升高，而CRF正常的人群，不同BMI组之间的死亡风险相近。

BMI作为CVD病人预后的评价指标，流行病学意义得到广泛认可，但在个体化评价及临床指导中缺乏有力证据，仍需进一步针对减重对于CVD影响的相关研究来明确二者间关系，其结果目前无法切实运用于临床。

对正常人群而言，肥胖增加CVD风险较明确，合理控制体重是有意义的。但较低的BMI可能引起如营养不良、贫血等其他类型的疾病影响健康。对已确诊的CVD病人，不推荐盲目减轻体重，而应该尽量提高骨骼肌含量以及CRF为目标，从而改善预后。