钩藤碱和异钩藤碱抗高血压作用的研究进展

韦贵云 许崇摇

1.广西壮族自治区妇幼保健院药剂科，广西南宁 530003；2.广西医科大学药学院，广西南宁 530021

钩 藤[Uncaria rhyunchophylla（Miq.）Miq.ex Havil.]为茜草科钩藤，属多年生常绿木质藤本植物。钩藤作为我国的传统中药，已有悠久的应用历史。我国钩藤的野生资源较为丰富，主要分布于云南、贵州、广西、广东、湖南、江西等省份，品种主要包括大叶钩藤（Uncaria macrophyllaWall.）、毛钩藤（Uncaria hirsutaHavil.）、华钩藤[Uncaria sinensis（Oliv.）Havil.]或无柄果钩藤（Uncaria sessilifructusRoxb.）等。钩藤药用部位主要为其带钩的茎枝，于每年的秋季和冬季进行采收。钩藤中含有多种化学成分，主要包括生物碱类、三萜类和黄酮类等[1]，其中以生物碱类成分含量最高[2]，而生物碱成分中又以钩藤碱（Rhynchophylline）和异钩藤碱（Isorhynchophylline）所占比例最大[3]，一般占总生物碱比例可达30%[4]。

《中国药典》收载钩藤的性味与归经为：味甘，性凉，归肝、心包经；主要用于肝风内动，惊痫抽搐，高热惊厥，感冒夹惊，小儿惊啼，妊娠子痫，头痛眩晕[5]。近年来相关文献报道显示[6]，钩藤生物碱主要作用于心血管系统和中枢神经系统，具有降低血压、扩张血管、减慢心率和抑制心肌收缩力等多种功效，本文调研了钩藤碱和异钩藤碱抗高血压作用的相关文献，并对其作用特点和作用机制进行归纳总结，为其合理开发利用提供参考。

1 降血压作用及特点

经文献调研发现，钩藤的降压作用多集中在对钩藤碱和异钩藤碱的研究上。作为钩藤抗高血压的主要活性成分，钩藤碱和异钩藤碱对实验大鼠、小鼠、家兔、猫和犬等均有不同程度的降压作用，且异钩藤碱的降压效果要优于钩藤碱。

宋纯清等[7]将从钩藤中提取的异钩藤碱、钩藤碱、钩藤总碱及非生物碱成分分别给麻醉大鼠股静脉注射给药，结果发现异钩藤碱引起的平均动脉压降低最大，为42.0%；钩藤碱为32.1%；钩藤总碱为21.3%；钩藤非生物碱部分也有一定的降压作用，为12.4%；其总体血压的变化特点为：先降后升再降。通过给予正常大鼠静脉注射异钩藤碱[8-9]，剂量为2.5mg/kg时，其血压和心率均无明显改变；剂量为5mg/kg时，仅舒张压和心率有所降低，收缩压无明显变化；而剂量为10mg/kg时，大鼠的心率和心肌收缩速率等明显变慢，收缩、舒张压和平均压均随之下降；其降低血压的血浆中药物浓度范围为（0.38±0.06）～（2.36±0.44）mg/L，随血药浓度的下降，给药30～60min后，心率等各项观察指标基本恢复。张丽心等[10]通过颈动脉插管法测量血压，发现剂量为20mg/kg的钩藤碱静脉注射能使大鼠血压降低13%～24%。在用肾动脉结扎法建立肾型高血压大鼠模型中，冯蕾等[11]发现钩藤碱对肾型高血压大鼠有一定的降压作用，但停药后，血压回升较快。

在麻醉犬实验研究中[12]，钩藤碱静脉注射剂量为10mg/kg时，对没有开胸的犬平均动脉压影响较小，仅减少部分左肾血流量；异钩藤碱静脉注射5mg/kg后能明显降低其平均动脉压，肾血流量却基本不受影响；而钩藤碱（5mg/kg）和异钩藤碱（1mg/kg）静脉注射后，开胸犬的平均动脉压降低明显，心率和冠脉血流量均有下降。给予麻醉后的正常血压的猫静脉注射异钩藤碱，血压于30min内先升高后又大幅度下降，并伴有心率减慢，于1.5h时降压效果最理想[13]；其药代动力学过程符合二室开放模型，异钩藤碱的降压和减慢心率的效应与血药浓度呈正相关[14]，血药浓度越高，效应越明显。

2 抗高血压作用机制

目前，已有较多的研究从不同角度分析和探讨了钩藤碱和异钩藤碱抗高血压的可能机制，其降压机制可能是通过多途径协同作用的结果。钩藤碱和异钩藤碱降压的机制可能与影响心脏功能、血管扩张、神经传导[15]和钙离子通道抑制[16]等有关。

2.1 对心脏的影响

心输出量和外周血管阻力是影响血压的两大关键因素，而心脏功能对心输出量具有直接的影响作用。文献研究发现，钩藤生物碱对心脏功能有多个方面的影响，主要表现为：抑制心率和抗心律失常，抑制房室传导和降低心肌收缩力，逆转心肌重构等，具有剂量依赖性的特点。

异钩藤碱能影响兔心脏的传导功能，窦房结恢复时间变长，窦房传导减慢，心房-希氏柬和希氏柬-心室等的间期均受到了抑制，尤其是对房室传导的抑制作用较为明显，但可被异丙肾上腺素部分拮抗[17]。钩藤碱也能延长Q-T间期和增宽QRS波段[18]。黄彬等[19]进行的实验中也观察到了相似现象，提示异钩藤碱可用于对抗扩血管药引起的心率加快，其减慢大鼠心率、抑制左室压最大变化速率和心肌收缩的血药浓度范围为（1.27±0.07）～（2.36±0.44）mg/L[8]。异钩藤碱能减慢豚鼠右心房节律和抑制心房收缩力，可逆性的拮抗异丙肾上腺素和组胺的正性变时作用，抑制去氧肾上腺素引起的正性变力作用，消除氯化钙的正性变时效应，抑制左心房功能[20]；血压下降持续时间和负性频率效应与给药剂量（血药浓度）正相关[14]。钩藤碱具有钙拮抗剂的许多相似特点，能使豚鼠离体心脏左心房的心肌收缩力降低，功能性不应期延长[16]，氧消耗速度减慢，但其作用效果不如维拉帕米（30μmol/L）。

钩藤水煎液能逆转自发性高血压大鼠（SHR）的左室肥厚，使大鼠的左室重/体重比降低，心肌超微结构逐渐恢复正常，肥大的左室明显缩小；钩藤逆转心肌重构可能与抑制原癌基因C-fos的表达有关[21]。钩藤碱还可阻止血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）生成，间接阻断TGF-β1/Smad传导通路[22]，抑制心室重构最终达到降压的目的。

2.2 对血管及其平滑肌的影响

扩张血管降低外周血管阻力，改变血液动力学是降低血压的主要方式。黄燮南等[23]发现钩藤碱和异钩藤碱呈剂量依赖性地抑制去甲肾上腺素所致灌流压的升高，可对AngⅡ所致的升压作用、对多种激动剂所致的血管收缩均具有拮抗作用，对血管床特别是小动脉有直接作用，小血管扩张使整体外周阻力降低。张丽心等[10]发现钩藤碱能对抗K+、去氧肾上腺素和5-羟色胺等引起的大鼠肠系膜动脉、冠状动脉和脑基底动脉血管收缩，使动脉血管松弛23%～50%，血管松弛作用随给药时间延长效果逐渐明显。钩藤碱提取物可抑制自发性高血压大鼠（SHR）血管内皮细胞生成自由基，具有保护血管内皮细胞的作用，它对乙酰胆碱诱导的内皮依赖性血管松弛也有增强的趋势[24-25]，但钩藤碱和异钩藤碱的舒张血管作用主要是由钙通道介导，与内皮无直接关系[26]。

钩藤碱和异钩藤碱可抑制由AngⅡ引起的血管平滑肌细胞增殖，改善高血压患者血管平滑肌增生的病理症状，可能跟其阻滞血管平滑肌细胞G0/G1期向S期细胞周期过渡的进程，下调c-myc、c-fos、AT1R、NF-κB、Stat3的蛋白表达和相应RNA转录等有关[27-28]。研究还认为，钩藤碱和异钩藤碱诱导AngⅡ致血管平滑肌细胞的凋亡，可能与下调Bcl-2蛋白表达、Bax RNA/Bcl-2 mRNA的比值上升有关[29]。钩藤对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的调节功能，可能与其减少血浆中AngⅡ和内皮素（ET）的水平，提高降压基因相关肽（CGRP）的活性有关[30]。宋雪云[31]也观察到了钩藤方提取物能显著增加SHR大鼠血清NO含量，降低大鼠血清ET的含量。李艳菊等[32]发现钩藤碱呈浓度依赖性地升高细胞上清液中NO的含量和NOS活性，降低c-myc mRNA、升高rHRG-1和NOS mRNA的表达，抑制AngⅡ诱导大鼠血管平滑肌细胞的增殖，对防治高血压血管重塑具有积极的意义[27]。钩藤碱对AngⅡ诱导的心肌细胞肥大的抑制作用可能与促进NO释放，抑制CaN mRNA和ERK2 mRNA表达有关[33]。

2.3 对离子通道的影响

经过总结发现，钩藤碱和异钩藤碱主要是对Ca2+离子通道有影响，可抑制Ca2+内流和影响大电导-Ca2+激活K+通道（BKCa）的开放，影响血管平滑肌细胞膜电位及传递，使平滑肌松弛，导致血管扩张和血压降低。BKCa表达于各类细胞膜中，是膜电位活动调节的重要通道。钩藤碱和异钩藤碱浓度依赖性地开放BKCa，抑制Ca2+内流，保持静息膜电位，使肌张力降低[34]。该过程对心脏、血管及其平滑肌和部分神经元的活动都有相关的影响作用。

开丽等[35]发现钩藤碱可缩短大鼠肺动脉平滑肌细胞的钙激活钾通道（KCa）的开放间期，提示钩藤碱在预防和治疗肺动脉高血压方面具有较好的应用价值；钩藤碱浓度越大，BKCa平均开放时间越长[36]，在高血压患者中作用更为明显[37]，可能与BKCa对Ca2+敏感性有关[38]。钩藤碱能抑制瞬间外向K+电流和延迟整流K+通道，影响K+通道在小鼠神经母细胞瘤N2a细胞的作用[39]。异钩藤碱可致诱导豚鼠心律失常所需的Ouabain（哇巴因）剂量增加，使氯化钙诱导的大鼠心律失常的发病时间点延后和缩短发病时间；原因可能与异钩藤碱抑制豚鼠和大鼠心肌细胞的Ca2+内流，影响动作电位时程[40]有关，显示出异钩藤碱具有明显的防治心律失常的作用。张丽心等[10]也发现1mmol/L钩藤碱能明显抑制大鼠血管平滑肌细胞外钙离子内流，降低血管平滑肌细胞的钙离子浓度，随给药时间延长效果逐渐明显。钩藤碱还具有与维拉帕米一样的部分效应，可抑制去甲肾上腺素诱发的主动脉条收缩反应[16]。钩藤碱还对HERG相关基因编码的钾通道具有抑制作用[41]，导致复极时间延长，阻滞信号传导。异钩藤碱还对血液系统中血小板的外钙内流产生抑制作用[42-43]，而不影响其内钙的释放，从而抑制血小板聚集和血栓形成。

2.4 对神经系统作用的影响

血脑屏障是影响药物进入大脑发挥作用的关键环节。钩藤碱和异钩藤碱为四轮环吲哚类的生物碱，可透过血脑屏障进入大脑，对脑和神经具有一定的抑制作用。其主要是通过减少脑内神经递质分泌[44]，抑制中枢神经系统兴奋，使心脏和血管的兴奋性降低，平滑肌松弛或扩展，导致心输出量减少和血管阻力降低，直接引起血压下降。

钩藤碱可逆转由苯丙胺引起的中枢神经递质水平改变，对抗条件性位置偏爱的表达[45]，表明钩藤碱参与了脑内神经递质的调节，降低了神经递质释放；该反射作用可能还与N-甲基-D-天冬氨酸受体（NR2β）有关[46]。侧脑室注射入钩藤碱时，可诱发脑干中枢出现大量fos样免疫反应神经元，其原因可能是神经元上的Ca2+通道被阻断从而影响了蛋白质的磷酸化，其降压作用可能与调节脑内血管相关核团中c-fos表达有关[47]。钩藤碱和异钩藤碱还具有保护一氧化氮和其他致炎细胞因子等导致的神经胶质细胞损伤[48]，通过下调NOS蛋白和蛋白激酶等水平，使神经细胞兴奋性减弱，引起相应的血管松弛和血压下降。此外，钩藤碱还具有抑制颈动脉窦压力感受性反射（CSB）的作用[49]，可能与神经元上牵张敏感性离子通道钙内流受抑制有关。

3 结语

综上所述，钩藤碱和异钩藤碱是钩藤中主要的降压活性成分，其降压作用是通过多途径协同作用的结果，总结归纳为：钩藤碱和异钩藤碱可阻滞离子通道抑制细胞钙内流、抑制神经传导，扩张小动脉、减慢心率和心输出量，抑制血管平滑肌增生等，且具有明显的剂量-效应关系。钩藤碱和异钩藤碱对心脑系统的影响较为广泛，具有很好的开发前景。近年来，利用代谢组学和网络药理学对钩藤的研究和分析[50-51]逐渐兴起，将有助于阐明其活性成分、药理作用特点和作用机制之间的关系，更好的利用其药用价值。

然而，由于钩藤碱和异钩藤碱的稳定性较差，至今《中国药典》中尚未收载其含量测定项的内容，在用法与用量中还标明了“后下”[5]，其转化和代谢的产物没有显现出降低血压的药理活性[52]，因此对钩藤及其成分的剂型制备和质量控制等方面，还有待进一步深入研究，以便更好的指导生产实践和临床合理应用。