血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂在心力衰竭中的应用进展

李晓艳， 刘达瑾

尽管心血管病诊治水平不断提高，我国心血管疾病患病率及死亡率仍较高，据《中国心血管病报告2017年》显示心血管病死亡占居民死亡构成比的40%，其中心力衰竭达450万人[1]。心力衰竭(HF)是由多种原因所致的心脏结构或功能异常，排血量不能满足机体需要而引起的一系列临床症状，是心血管疾病的终末期表现和最主要的死因[2]。心力衰竭治疗主要以调节心力衰竭发生机制为主，许多病人在接受达标剂量“金三角”[β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)和醛固酮受体拮抗剂]治疗后，心力衰竭症状改善并不明显[3]。而具有双重抑制作用的心力衰竭治疗新型药物血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)可促进血管舒张和尿钠排泄，降低交感神经活性作用，并获得了心力衰竭指南中Ⅰ类推荐[4]。

1 神经-体液调节机制在心力衰竭中的作用

1.1 肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAAS) 心力衰竭时肾脏等脏器灌注不足，激活RAAS，肾素作用于血管紧张素原生成血管紧张素Ⅰ，血管紧张素Ⅰ在血管紧张素转换酶(ACE)的作用下产生血管紧张素Ⅱ[5]，作用于血管紧张素受体(AT1)使血管收缩，增强交感神经活性，促进醛固酮分泌，可增加心肌收缩力、水钠潴留保证器官有效灌注。随着心力衰竭进展，RAAS过度激活使上述作用及炎性反应增加，导致心肌细胞肥大或增殖、胶原合成，导致心室重构，加速心力衰竭的进展[6]。

1.2 交感-肾上腺髓质系统 心功能不全时，排血量减少可使交感-肾上腺髓质系统激活，血浆儿茶酚胺浓度升高，激活β受体使心肌收缩增强、心率增快、心排血量增加，刺激α受体使外周血管收缩，血流重新分配以保障心脑等重要脏器的灌注[7]，但交感神经系统的过度激活使外周血管过度收缩，心脏负荷增加，进一步加重心肌损伤，另外，去甲肾上腺素对心肌有直接毒性作用[8]，参与心室重塑的病理过程。

1.3 利钠肽系统 心血管系统中有多种调节肽，对心血管活动具有调节作用。其中心房利钠肽(ANP)和脑钠尿肽(BNP)最重要，ANP和BNP与钠尿肽受体-A结合并激活，使细胞内的环磷酸鸟苷浓度增加，后者再激活蛋白激酶G[9]，从而引起血管舒张，利钠利尿。ANP和BNP还抑制RAAS 和交感神经系统，减弱心肌和血管重塑，延缓心室肥大和纤维化[10]。而体内存在的内源性脑啡肽酶(NEP)可降解钠尿肽，此外，还可降解其他血管扩张肽，包括肾上腺髓质素(ADM)和缓激肽、血管紧张素Ⅰ、血管紧张素Ⅱ和内皮素-1等[11]。

2 ARNI的作用机制

2.1 脑啡肽酶抑制剂(NEPI)的作用机制 内源性脑啡肽酶对利钠肽的降解使其所产生利钠利尿、扩张血管、抑制心肌纤维化等作用被消减，脑啡肽酶抑制剂可抑制对脑啡肽酶的降解作用，提高钠尿肽的浓度，使其发挥有利作用，但同时也抑制了缓激肽、血管紧张素Ⅰ、血管紧张素Ⅱ等物质的降解[11]，使血管紧张素Ⅱ的浓度升高，中和了利钠肽的有益作用，同时缓激肽浓度的增加也使咳嗽及血管神经性水肿的风险增加，因此，单独使用脑啡肽酶抑制剂对心力衰竭病人益处不大。

2.2 ARB的作用机制 血管紧张素Ⅱ的作用主要是由其1型受体介导，要阻断其作用，需该受体的竞争性阻断剂(ARBs)，ARB在心血管疾病中被作为一线药物，可抑制血管收缩、调节水盐代谢、抑制醛固酮分泌及交感神经活性，ARB不降解缓激肽，因此，血管神经性水肿和咳嗽少见。故对于不能耐受ACEI的病人可使用ARB。

2.3 ARNI制剂 临床需要一种能够同时抑制RAAS和抑制脑啡肽酶，而不产生副作用的药物。2003年，诺华制药公司申请了一种药物专利，沙库巴曲缬沙坦(LCZ696)是一种盐复合物晶体，ARB缬沙坦与NEP前体物质沙库巴曲形成的复合物，摄入后，LCZ696代谢为缬沙坦和沙库巴曲，后者代谢成活性NEPI和LBQ657[12]。LCZ696可同时抑制脑啡肽酶和阻断AT1R，使血管舒张、排钠利尿、抑制心肌增生和纤维化，延缓心室重塑。研究表明，RAAS和脑啡肽酶抑制剂的联合使用优于两种药物的单独治疗[13]。

3 ARNI的研究历程

利钠肽及其降解酶的发现，产生了一个新的治疗心力衰竭方向，重组人脑钠肽已经用于心力衰竭的治疗，但由于其静脉给药途径不便利，故口服制剂的研发很有前景。Munzel等[14]发现NPS和RAAS相互作用。2000年，第一个双重抑制剂奥马曲拉的临床研究有了很大进展，然而，OVERTURE试验中发现血管神经性水肿发生更频繁[15]，故停止了对奥马曲拉的临床应用。2003年，LCZ696问世，PARADIGM-HF试验证明[16]，LCZ696在射血分数减低的心力衰竭(HFrEF)病人中优于ACEI，并且血管神经性水肿、咳嗽等发生率也较低。2014年基于其可靠疗效和主要终点，数据监测委员会一致建议早期关闭试验，该试验提前结束[12]。

4 ARNI在心力衰竭中的研究进展

4.1 HFrEF中的研究 在PARADIGM-HF试验[16]中，左室射血分数(LVEF)≤40%的心力衰竭病人，被随机分配到依那普利或LCZ696组，随访27个月观察到LCZ696降低了心血管死亡或心力衰竭住院的主要终点。在PIONEER-HF试验中[17]，有LVEF≤40%和N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)浓度≥1 600 pg/mL或BNP浓度≥ 400 pg/mL的病人随机分配接受LCZ696或依那普利治疗，发现LCZ696降低NT-proBNP浓度的作用优于依那普利，因此，除有症状的低血压病人外，对于HFrEF，LCZ696是优于ACEI的治疗方法。

4.2 在射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)中的研究 无确切证据表明ANRI是HFpEF的中的有效治疗方式。目前在HFpEF病人中正在进行ARNI试验，PARAGON-HF试验选取LVEF为45%的心力衰竭病人，被随机分配接受LCZ696和缬沙坦治疗，主要观察心力衰竭住院或心血管死亡的总数[18]。初步公布的PARAGON-HF的试验数据显示，在HFpEF病人中，LCZ696与缬沙坦在主要终点事件方面差异无统计学意义。因此，仍需大型试验研究来确定ARNI在HFpEF中的作用[19]。

4.3 在新发或因急性失代偿性心力衰竭需住院治疗的HFrEF研究 TRANSITION研究观察因急性失代偿性心力衰竭需住院治疗的HFrEF血流动力学稳定后病人，随访26周两组纽约心脏病协会(NYHA)Ⅰ级病人比例增至26%和28%，两组水肿病人比例下降，低血压、高钾血症发生率均较低[20]。PIONEER-HF研究观察303例新发心力衰竭，与慢性心力衰竭急性加重相比，新发心力衰竭经8周LCZ696治疗，NT-proBNP水平下降更明显，同时临床终点事件发生率也明显降低[17]。因此，对新发或急性心力衰竭需住院的病人，使用ARNI可改善临床症状，提高生活质量，并且有良好的安全性。

4.4 在降低心力衰竭标志物和改善心室重构方面的研究 EVALUATE-HF研究464例LVEF≤40%的心力衰竭病人，随机分为沙库巴曲组和依那普利组治疗12周，随后进行12周LCZ696的开放治疗，两组相比，沙库巴曲组可使超声心动图指标、NT-proBNP、可溶性ST2和肌钙蛋白水平降低[21]。PROVE-HF研究主要观察生物学指标与心室重构、心脏结局的关联性，结果显示，在接受LCZ696治疗的病人中，NT-proBNP降低与心脏重构的逆转显著相关，较传统药物更有效。LCZ696可降低心力衰竭标志物，逆转和延缓心室重构[22]。

5 ARNI在其他疾病中的研究

冠心病病人尚未完成ARNI的大型试验。一项正在进行的PARADISE-MI试验[23]结果预计在2020年公布，ARNI是否可以为急性冠状动脉综合征病人提供较ACE抑制剂更多的益处，也将提供有关ARNI治疗冠状动脉疾病疗效的更多信息[19]。

高血压是心肌梗死、脑卒中等致死性疾病的重要危险因素，在PARAMOUNTⅡ期试验显示301例病人中约 93% 病人合并高血压，12周治疗后与缬沙坦组相比，血压下降更为明显[24]。Ruilope等[25-26]报道中也发现，与对照组相比，使用ARNI治疗后的降压效果更为显著，且具有良好的安全性，在降压同时可发挥更好的心脑血管保护作用。

有研究表明，ARNI与缬沙坦相比可明显减少脑缺血区面积及超氧阴离子损伤，改善缺血区血流灌注[27]，因此，ARNI可用于脑卒中后因缺血导致脑损伤的预防。

6 展 望

血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂是心力衰竭治疗的一项重大突破，LCZ696作为治疗心力衰竭的新药物，能够改善心脏结构和功能，降低心力衰竭标志物，延缓心室重构，降低病人的死亡率及住院风险，提高生活质量。但是对于低血压病人、急性冠脉综合征、射血分数保留的心力衰竭病人，仍需要进行大量的研究，以获得更广的适应证，使其成为心力衰竭治疗的标准用药，让更多心力衰竭病人受益。