肝切除术后胆漏研究进展

郭兵 许晓磊 韩军伟 陈小彬 王海久

随着对疾病的进一步认识，越来越多的良恶性病灶需要行肝切除治疗，严格的手术适应证和围手术期的发展显著降低了术后胆漏的死亡率，但术后胆漏的发生率却未明显改变(3.1%～28.0%[1])。胆漏是指由于各种原因所致的胆汁流出正常胆管之外引起的临床表现。胆漏不但有可能促进胆管恶性肿瘤的发生、发展[2]，而且可影响肝再生功能，从而引起一系列的术后并发症，危及生命[3,4]。胆汁进入腹腔可引起腹膜炎，形成腹腔粘连，为后期治疗提供诸多不便。因此，术中如何有效预防，术后及时准确、有效诊治显得尤为重要。目前国内外对胆囊切除术后胆漏的治疗已经成熟，而肝切除术后胆漏的诊疗仅有少数报道，且孤立性及顽固性胆漏的治疗仅仅是个案的论述，治疗效果及经验有待后续评估，治疗方法也是多种多样，缺乏规范化，常常延误最佳治疗窗口，加重患者病情，甚至需要再次手术，给患者带来严重的创伤。因此对胆漏的进一步认识已经成为临床医生急需学习的内容。

1 病因及相关危险因素

肝切除术后胆漏的主要原因有以下几种：术中未发现隐匿的胆管漏、胆管残端结扎不完全、不当操作导致胆管损伤或横断而术中未发现，术后胆道压力过大使术中结扎的或隐匿的未闭合胆管重新开放，术后肝切面组织坏死缝线滑脱，术中放置T管而术后拔出较早，肝肠或胆肠吻合口重新开放等。肝切除术后胆漏的预测已有多数研究，研究表明，手术时间较长、肝门Glissonean鞘广泛暴露、血小板计数低、术后第1天血清总胆红素高、体重指数<20 kg/m2，Child-Pugh B级肝硬化、中央肝切除术、大面积肝切除、3级白蛋白吲哚青绿评估(albumin-indocyanine green evaluation， ALICE)(ALICE线性预测值>-1.39)等是肝切除患者胆汁渗漏的独立预测因子[5-7]。术前独立相关危险因素的处理对降低术后胆漏有积极意义。

2 胆漏的相关定义

目前国内外比较公认的是肝脏外科国际小组胆漏的定义标准：肝胆手术后引流液的胆红素浓度为3倍的血清作为术后胆漏的诊断标准。根据胆漏对患者临床的影响程度分为三级，A类胆漏对患者临床处理影响不大或无影响，这些患者仍然处于良好的临床状态，腹腔内引流可以充分控制渗漏，排液量和胆红素浓度通常每天都在下降，不需要额外的诊断或治疗干预。B级需要积极的治疗，其可控性较强，无需再次剖腹手术。需要提出的是引流1周以上的A级胆漏也归属B级胆漏范畴。C级则需要再次开腹手术治疗。肝肠吻合术后早期胆漏可作为立即手术干预和胆肠吻合口重建的特殊指征。即使患者的临床情况可能不那么严重，但由于所需治疗的特殊性，它们也应该被归类为C级胆漏[8]。有学者提出，将胆汁流量超过100 ml/d，每天引流量未见减少的胆漏定义为大胆漏，如果胆漏不符合大胆漏的定义，则认为是小胆漏[9]。尽管肝脏外科国际小组针对胆漏的定义及严重程度做出了相关规范，但胆漏的相关定义仍缺乏统一，如不同部位、有无胆道相通胆漏的命名。Alexander等[10]将术后胆漏分为起源于切面周围的周围性胆漏*和肝门部或总肝管的中央性胆漏*。Nagano等[11]将术后胆漏分为四类：A类 小胆漏 ，即少量胆汁漏出 ，B类 因胆管残端闭合不足引起的胆漏 ，C类 因胆管损伤而致 ，D类 由胆管横断所致，包括孤立型胆漏。Sakamoto[12]将与胆道相通的胆漏定义为中央型，不相通的为外周型或孤立型。分类、分型、分级为胆漏规范化分类治疗提供依据。周围性胆漏*和中央性胆漏*(为了避免与Sakamoto分类混淆，故加*做特殊区别)。

3 诊断

术后引流液胆红素浓度超过正常血清浓度3倍即可明确诊断，另外，腹腔穿刺抽出胆汁也可诊断为胆漏。生化检查及腹腔穿刺仅仅可以明确胆漏的诊断，而对于胆漏的精确定位仍需进一步检查。超声、CT、T2加权核磁共振胆管造影(MRC)虽然可以定位和检测胆汁淤积，但是不能明确胆汁淤积与胆道的关系。生化和影像学检查明确胆漏及位置后，如何有效的进行胆漏分类、分型对后续治疗至关重要。逆行胆管造影(ERC)、 经皮肝穿刺胆管造影(percutaneous transhepatic cholangiography，PTC)、瘘管造影有助于胆漏的精确诊断及分类，PTC和ERCP有创性操作可以导致术后出血、感染、胰腺炎等并发症，因此静脉注入肝胆特异性造影剂的T1加权增强MRC被提出用于胆漏的分类、分型，可以更好的弥补常规MRC及有创操作的不足，钆特酸(Gd-EOB-DTPA)是近几年被提出用于胆漏检测的造影剂[13-15]，由于目前研究数据少，特异度和灵敏度有待大量研究证实。

4 治疗

4.1 A类胆漏通过正常的引流，一般可自行闭合。

4.2 B类胆漏是最常见的类型，C类较B类少见，B类和C类胆漏更多是进行内镜治疗。内镜下括约肌切开术(ES)+鼻胆管引流(NBD)或ES+胆道支架置入术(BS)或单纯的ES等方法可以消除奥迪氏括约肌压力梯度，促进胆汁优先流入十二指肠，缓解胆道系统压力、将泄露胆汁引流出体外，从而达到治疗胆漏的目的，内镜治疗胆囊切除术后胆漏是有效的，相比之下，内窥镜治疗肝切除术后胆漏的效果还远未明确，只有几项研究评估了其疗效。在一项研究中，19名(15例周围性胆漏*，2例中央性胆漏*，2例ERCP检查未发现胆漏)肝切除术后胆漏患者均行内镜治疗，BS19例，ES+BS 2例，ENBD+BS 2例，未行二次手术均成功治愈[16]。Alexander等[10]对60(21例周围性胆漏*和39例中央性胆漏*)名胆漏患者行ES+BS治疗，覆盖或跨越左右肝管胆漏支架植入治愈率为86%(38/44)，其他部位支架植入治愈率为67%(8/12)总治愈率为77%(46/60)。另一项研究中[17]，35例(22例周围性胆漏*，13例中央性胆漏*)胆漏患者行ES+BS治疗，其中3例由于胆总管狭窄仅行ES治疗，成功治愈2例，桥接支架治疗中央性胆漏*的治愈率为100%(13/13)，放置远端支架治疗周围性胆漏*治愈率为58%(11/19)总治愈率为74%(26/35)。尽管不同的内镜技术和不同的临床特征：如漏的严重程度、潜在的疾病和手术干预的程度，限制了从不同试验得出结论的有效性。但似乎内镜治疗肝切除术后胆漏的成功率可能在70%～80%。ES+BS联合具有较高的治疗价值，中央性胆漏*患者接受支架治疗更有可能从内镜干预中受益，如果支架不能覆盖或跨越渗漏部位，内镜治疗的失败率可能会增加。由于目前临床数据较少，尚需大量数据支持。如果术后胆漏经内镜证实是由于胆管狭窄所致，可以向狭窄部位放置支架或进行球囊扩张进行治疗，必要时加放NBD，通畅引流。当内镜治疗受多因素限制不能实施时如幽门梗阻、重度食管癌、喉癌等，经皮肝穿刺胆管引流(PTCD)可能是一种新的选择，无论扩张胆管还是非扩张胆管，单纯PTCD均取得了良好效果，且两种类型胆漏治疗效果并无明显差异[18，19]。有胰十二指肠切除+胆空肠吻合史的周围性胆漏*患者，由于经胆总管空肠吻合点进入胆管的通道较长且曲折，许多患者不宜行内镜引流，经皮胆道顺行引流被Murata等[20]进行了尝试，并取得了成功。B类胆漏行内镜治疗效果不佳时，可尝试联合PTCD治疗。C类胆漏行内镜或内镜联合PTCD治疗不佳时，最大的原因可能是由于胆管损伤较重，漏口较大，此时可考虑行肝肠吻合术或胆肠吻合术，如术后再次发生胆漏，原因可能是由于吻合口狭窄所致，狭窄部位放置支架或扩张治疗易取得良好效果[21]。

4.3 对于孤立性胆漏患者，单纯的内镜治疗则很少有效，大多数顽固性胆漏是孤立性胆漏发展而来的。随着介入技术的不断发展，门静脉栓塞(percutaneous transhepatic portal vein embolization，PTPE)越来越多的被用于恶性肿瘤的治疗。Sadakari等[22]利用门静脉栓塞破坏肝实质，减少肝栓塞部位胆漏产生的原理，治愈了1名肝(S4+S5+S8)切除术后诊断为孤立性胆漏且行单纯引流+胆管消融治疗无效的患者。随后Hai等[23]也用相同的方法治愈了1例肝切除术后顽固性胆漏患者，此方法对于术前胆漏的精确定位要求较高，同时也不可避免的引起不必要的肝损伤，应严格把握其适应证。无水乙醇通过细胞膜裂解、蛋白质变性诱导细胞死亡，具有接触破坏组织的特性，被广泛用于动脉栓侧、门静脉栓侧、囊肿等的消融治疗。动物实验表明，对肝部分切除术后胆漏的小鼠通过胆管灌注无水乙醇，取得了良好的治疗效果，并且golission鞘、门静脉及肝动脉损伤轻微[24]，但不可避免诱导了肝细胞的变性，因此用药剂量应严格把控。随后Shimizu等[25]对1例引流量150 ml/d的孤立性胆漏患者使用无水乙醇反复(23次)胆管灌注消融治疗，且成功治愈的案例进行了报道。最近一项研究表明，无水乙醇胆管消融治疗可明显缩短孤立性胆漏的治疗时间[26]。无水乙醇为常用的消融剂，而Bressem等[1]则使用乙烯乙烯醇共聚物进行胆管消融，并且成功治愈了1例引流量50～100 ml/d，引流时间长达12个月，孤立性胆漏的患者，消融剂类型的使用尚处于探索阶段。目前国内外此临床试验较少，其治疗间隔、用药剂量、频率、注入方式有待进一步临床试验。Kubo等[27]认为，当孤立性胆漏的引流量为40～50 ml/d时行PTPE术，为50～150 ml/d时，用胆管消融术治疗胆漏是成功的，而对于>150 ml/d的胆漏，两种消融方式的联合治疗效果可能会好一些，并对1名长期单纯引流效果不佳，每天引流液约200 ml，根据引流管造影诊断为V段和VIII段孤立性胆漏的患者进行联合治疗，且成功治愈的案例进行了报道。对于PTCD管放置时机，建议行PTPE时放置，可以避免PTPE术后肝萎缩导致PTCD管难以放置的情况。纤维蛋白胶治疗孤立性胆漏资料有限，仅Tanaka等[28]对2例没有感染、引出量<50 ml/d的患者通过瘘管注入纤维蛋白胶封堵漏口，并成功治愈的案例进行了报道。将顺行经皮肝穿刺和逆行内窥镜技术相结合，恢复胆管连续性的会师术(rendezvous procedure ，RP)已经被用于胆漏的治疗，肝移植术后胆道狭窄[29]、胆总管横断[30,31]和孤立性胆漏[32,33]等使用该技术已经被相继报道，但仅限于个案报道，病例数量有限，临床证据尚不足。当汇合手术施行困难时，可以尝试经胃造瘘内引流[34]。由于手术切除创伤大、费用高、高龄患者耐受差、并发症多的特点，Patrono Damiano等[35]尝试了孤立胆管肝肠吻合的方法，不用切除额外的肝脏，解决了大肝切除术后再次手术引起肝功能衰竭的问题。当保守及介入治疗无效或并发持续性腹腔脓毒血症时，在剩余肝体积允许情况下行单纯肝脏病灶切除或病灶切除+肝肠吻合术。目前相关文献报道的引流量较大，保守治疗无效的患者行手术切除+肝肠吻合治疗，并取得了成功的共有11例[36]。D级非孤立性胆漏则需要行胆管重建手术，如：放射及内镜结合的RP术，胆管断端吻合术，肝空肠吻合术或胆肠吻合术等操作，术后根据是否出现胆漏给予内镜减压治疗。

4.4 由于术后T管拔出较早引起的胆漏，也可行上述内镜治疗方法，术后T管拔除时机，不应常规的使用2周的标准，对于免疫力低下的患者应适当的延长期限，拔出之前应行T管造影，评估胆管与皮肤之间通道的形成度，这样有助于减少胆漏的发生[37]。

5 预防

5.1 术后胆漏的预防一方面在于术前对可操控独立危险因素的控制。例如控制体重，减轻肝脏负荷；肝硬化患者术前行纤维弹性成像检查，了解肝纤维化程度，根据情况给予抗纤维化治疗；对于病灶较大，压迫肝脏及周围组织的患者，应进行肝功能评估，如肝功能较差，术前应该给予相应的对症治疗，改善肝功能，提高机体抗打击能力，以减少术中出血和术后并发症的发生。胆管解剖异常是术后发生孤立性胆漏的独立危险因素[38,39]，因此术前确认肝脏有无异常解剖对于术后预防孤立性胆漏至关重要。三维可视化技术在肝切除手术中扮演着不可或缺的角色，不但能够显露异常胆管，术前还能通过相关仪器进行病灶预切除、计算残肝体积、了解动静脉与病灶关系。当其他影像学检查怀疑有变异胆管或者血管、胆管受压时，术前应行三维可视化检查，明确变异情况，制定合理手术方案，较少术后胆漏发生率。另一方面则是术中的精细操作，如减少出血量、缩短手术时间、精确解剖避免离断变异胆管等，除了不可避免的技术操作外，术中胆漏的检测也可以用来预防术后胆漏的发生[40]。肝脏创面及胆管损伤的显性胆漏较隐形胆漏容易被发现，更多的术后胆漏是术中未发现隐形胆漏造成的。胆漏试验是术中常用的检测方法，即逆行胆管灌注脂肪乳、水、亚甲蓝等特异性物质，观察创面有无渗出，可明确有无胆汁泄露。也可用无菌纱布轻拭创面进行检测。使用脂肪乳剂进行胆漏试验，可以直接地观察到创面出现白色液滴，能够更好的检测漏点。Linke等[41]对于脂肪乳试验的荟萃分析也证明了脂肪乳剂术中检测漏点的价值。0.9%氯化钠溶液粘度较低，理论上可以识别较小的漏点，更精确的检测胆漏。然而Liu等[42]的随机对照试验显示，水和脂肪检测胆漏泄漏点总数无差异，可能是由于水为无色透明液体，容易与创面渗液混淆的原因。水和脂肪乳最大的优点是不需要特殊设备，不污染伤口，不引起过敏反应，可以重复检测。空气泄漏试验(Air leak test ALT)是与水和脂肪乳剂同期提出的一种检测方法，创面检测到气泡产生即可定位漏点。与水和脂乳剂效果的对比尚无临床研究，ALT不仅有水和脂肪乳剂检测漏点的优点，还能减少器官间隙感染、精准检测肝囊肿内漏的优点[43]。其缺点也是显而易见的，由于胆管压力的不同，注入气体的量不易把控，可能导致不能更好的检测胆漏。亚甲蓝、吲哚箐绿等有色染料与手术创面形成鲜明的对比，使术者更好的发现漏点。染色周围组织、影响手术视野、难以定位多个胆漏、增加小胆漏检测难度、染色材料引起过敏反应、不可反复使用是其不足之处。逆行胆管注射水、脂肪、亚甲蓝等压力试验引起的胆管压力过大是引起胆管静脉回流和胆管炎的可能原因。在胆管压力不足的情况下进行胆漏试验，可能不会引起足够的充盈，导致周围小胆管不能很好对比，此方法同时开放了胆管，增加了手术时间和术后胆漏发生的风险，临床使用价值受限。为了弥补常规吲哚箐绿检测方法的不足，Masaki等[44，45]提出了术中吲哚青绿荧光显像的方法，即逆行胆管注入稀释的吲哚箐绿，然后暴露于荧光灯下，创面出现白点即可定位。可以更精确地用于胆漏的检测，弥补了不能定位多个胆漏的不足，但是常规胆漏试验有创性操作的缺点并没有得到改善。基于此Inoue等[46]提出了5-氨基乙酰丙酸介导的光动力学方法， 即术前口服氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid，ALA)，术中将肝切面暴露于蓝紫色光下，胆漏部位显示为红色荧光，109例患者中术中检出15例胆漏，术中积极处理，术后仅有1例发生胆漏。在时间效率方面，由于只需要蓝光照射，整个过程的时间不到30 s，可以缩减手术时间，并且价格便宜，弥补了常规胆漏试验逆行操作的不足，且相关并发症少。但此方法临床试验较少，尚需大量研究核实其特异性和灵敏性。相较于传统肝切除而言，Ma等[47]认为，病灶切除后重新闭塞肝门以增加肝内胆管压力，有助于胆漏的检测，减少术后胆漏的发生。Motofumi等[48]提出了术中超声造影(contrast-enhanced intraoperative ultrasonic cholangiography CE-IOUSC)的方法，术中逆行向胆管注入靛红染料与500倍稀释索那唑混合液超声造影剂，超声机器实时监测，创面出现造影剂可定位胆漏。该方法不但解决了传统胆漏试验因注射量过大发生胆道继发性损伤；注射量过小导致胆漏检出率较低；当胆囊管汇合处位于胆总管远端较低水平时，很难识别向肝内胆管内注入检测试剂；手术时间延长等问题，还使整个过程达到可视化，避免了盲目操作所致的胆管损伤。术中胆管造影虽然可以精准的发现胆漏，但是由于需要额外的医务人员及更长的手术时间，患者的术后整体收益较低的原因，现在已经很少使用。

5.2 目前研究对于纤维蛋白胶预防术后胆漏仍持有争议。一项随机多中心研究表明，术中使用纤维蛋白封堵剂(fibrin sealant， FS)与未使用组比较，肝切除术后在创面预防性应用纤维蛋白封闭剂并不能降低术后胆漏的发生率或严重程度[49]。随后可吸收支持材料与FS相混合用于肝脏切除创面的方法被提出，聚羟基乙酸纤维蛋白封堵剂(polyglycolic acid-fibrin sealant， PG-FS)与FS相比，PG-FS术中用于肝切除创面能有效的预防术后胆漏[50]。然而另一项相似研究指出术中创面使用PG-FS组与FS组相比较，术后胆漏发生率差异无统计学意义，但能减少肝周及腹腔积液[51]。关于纤维蛋白封堵剂应用于胆漏治疗的临床研究较少，是否可以预防术后胆漏仍需大量临床数据证实。

5.3 术后胆管内压的增加有利于最初完全闭合的胆管再通，并再次导致渗漏，因此术中行T管引流，减轻胆道压力，可减少术后胆漏的发生[52]。同时也有学者认为[53]T管的放置损伤了胆管，增加了术后胆漏的发生，且可引起术后胆管并发症，不提倡术中行T管引流。尽管术中放置T管引流仍存在争论，当诸多个术后发生胆漏独立危险因素并存与1个患者时，仍建议行术中T管引流。

5.4 由于带血管蒂的网膜不仅具有较强吸附、粘连的特性，同时还还具有丰富的血供，因此可以有效的与创面及损伤部位贴合。在外科领域，网膜成型术和封堵术已经被用来治愈或防止吻合口的渗漏或器官损伤，特别是胃的大网膜被广泛使用。胆囊大部切除术后应用大网膜封堵术[54]和肝囊性包虫部分切除术后应用大网膜成型术[55]被用于预防术后胆漏，并取得了一定疗效，但仅限于个案。Paquet等[56，57]先后进行试验，取横结肠大网膜，覆盖于肝创面，用于预防术后胆漏，虽然效果不是很明显，但对于肝切除术后腹部深部并发症有一定效果。对于左半肝切除的患者，使用此方法可以有效的预防术后胃排空延迟。也有相关研究表明：用带血管蒂的大网膜包裹肝移植术中胆管条件差的胆肠吻合口可以预防术后胆漏的发生[58]。就目前的研究结果来看，大网膜虽然对于其他类型胆漏的预防有一定的效果，但对于肝切除术后胆漏的预防，却是效果甚微。

综上所述，当肝切除术后怀疑有胆汁渗漏的患者，经生化检查初步证实后，可行CT、MRC进一步核实并明确胆漏的位置及范围，然后行ERCP、PTC或T1加权增强MRC对胆漏进行分型、分类。A类胆漏可通过术中放置的引流管持续引流治疗。B类及C类胆漏可行ES+BS治疗，当患者同时合并幽门梗阻、重度食管癌、胰十二指肠手术史等不可行内镜治疗时，可行PTCD治疗，当C类胆漏使用上述方法效果不佳时，可行RP、肝肠吻合术、胆肠吻合术或断端吻合术。D类非孤立性胆漏则需二次手术治疗。引流量较小且无胆道感染的孤立性胆漏可先尝试纤维蛋白封堵，无效后可选择PTPE、胆管消融术。较大流量的孤立性胆漏可先尝试PTPE+胆管消融术、RP，无效后可行肝肠吻合，如果引流量仍不见好转，残余肝体积及患者耐受评估允许情况下可行肝脏再次切除手术或病灶切除+肝肠吻合术。虽然PTPE和胆管消融技术治疗肝切除术后孤立性胆漏取得了一定效果，但是，治疗时机、用药间隔、用药频率、用药剂量尚处于探索阶段。术前对可控制的危险因素进行干预可以预防术后胆漏的发生，如肝硬化及免疫力低下的患者，术前行多学科讨论，最大程度的改善围手术期质量；改善肝功能，提高机体抗创伤能力等。必要时行三维可视化技术，明确有无胆管变异及血管、胆管与病灶的关系。术中精细操作，避免损伤变异胆管；术中漏点的检测，除了常规的胆漏试验，可尝试超声造影及光动力学方法，该方法不仅能够发现隐匿胆漏，而且减少了胆管损伤，应用前景宽广；当患者存在多种影响术后胆漏发生的独立危险因素时，术中可放置T管引流；免疫力低下的患者，术后T管拔出时间适当延长等可减少术后胆漏的发生。创面使用纤维蛋白胶、术中门静脉闭塞是否能预防术后胆漏，由于临床证据较少，尚需进一步研究证实。就目前国内外相关研究而言，大网膜成型及封堵术虽然可用于预防其他类型的术后胆漏，但对于肝切除术后胆漏的预防，效果却是不佳。