注射用脂溶性维生素（Ⅱ）/注射用水溶性维生素组合包装致过敏性休克1例

黄小理，曾尚勇，杨小叶，黄美虹，王丝静（广西壮族自治区民族医院药学部，广西 南宁 530001）

1 临床资料

患者，女性，37岁，体质量69 kg，因“停经39+1周”于2018年11月12日入院。入院诊断：1）妊娠39+1周；2）高龄初产。否认药物和食物过敏史，无心脏病史，家族史和个人史无特殊。入院体格检查：T 36.6 ℃，P 74次·min-1，R 20次·min-1，BP 119/67 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），神志清醒，心、肺听诊未见异常，腹部隆起如孕周，双下肢无水肿，骨盆内诊未见异常。因符合剖宫产手术指征，2018年11月13日08：00～09：26行子宫下段剖宫产术。手术顺利，术后患者生命体征平稳。为补充营养及能量，2018年11月13日14：52遵医嘱予5%葡萄糖注射液500 mL+注射用脂溶性维生素（Ⅱ）/注射用水溶性维生素组合包装1盒[成都天台山制药有限公司，规格：注射用脂溶性维生素（Ⅱ）2 支和注射用水溶性维生素1 支，批号：注射用脂溶性维生素（Ⅱ），180817；注射用水溶性维生素，180819]静脉滴注。输入约5 min后，患者主诉胸闷、呼吸困难，伴有双下肢麻木、视物模糊、全身皮肤瘙痒、大汗淋漓等。心电监护提示：P 105次·min-1，R 35次·min-1，BP 72/37 mm Hg，血氧饱和度88%。考虑为注射用脂溶性维生素（Ⅱ）/注射用水溶性维生素引起的过敏性休克，予停用该药物。立即予面罩高流量吸氧，肾上腺素注射液1 mg静脉注射，0.9%氯化钠注射液双管扩容后患者仍感觉胸闷。即刻给予地塞米松磷酸钠注射液20 mg肌肉注射，0.9%氯化钠注射液10 mL+肾上腺素注射液1 mg微泵注入等抗过敏抗休克维持血压治疗。11月13日15：25心电监护提示P 105次·min-1，R 25次·min-1，BP 72/35 mm Hg，血氧饱和度89%。患者病情仍未好转，11月13日16：00转入重症医学科，予去甲肾上腺素注射液维持血压、适当补液补充能量及维持电解质平衡等治疗。11月14日11：10心电监护提示：P 73次·min-1，R 18次·min-1，BP 123/75 mm Hg，血氧饱和度99%。患者神志清醒，皮疹消退，无胸闷、心悸等不适，血压、脉搏、血氧饱和度正常，未发现合并肝、肾、脑等重要脏器损害，病情稳定，予转回产科普通病房。

2 讨论

2.1 关联性评价

根据国家药品不良反应监测中心制定的《药品不良反应报告和监测工作手册》中药品和不良反应的相关性评定标准[1]，对本例注射用脂溶性维生素（Ⅱ）/注射用水溶性维生素组合包装和过敏性休克的相关性进行评价：（1）用药与不良反应事件的出现有合理的时间关系。本例患者在静脉滴注5%葡萄糖注射液500 mL+注射用脂溶性维生素(Ⅱ)/注射用水溶性维生素组合包装开始5 min后，出现胸闷、呼吸困难、双下肢麻木、视物模糊、全身皮肤瘙痒、大汗淋漓、血压、血氧饱和度严重下降等过敏性休克症状，用药及反应发生时间顺序合理；（2）不良反应符合该药已知的不良反应类型。该药说明书中提到，对复方制剂中任何一种成分过敏的患者均可能发生过敏反应；（3）停药后，由于过敏性休克症状较严重，反应不能自行消失或减轻，经积极抗过敏抗休克治疗后症状才逐渐好转；（4）未再次使用该药品，无法获取再激发试验结果；（5）患者无基础疾病，无心脏病史，平素体健，且基本可排除并用药品导致过敏发生的可能性；该药品与不良反应的因果关系符合“很可能”的判定标准。此外，应用标准化算法Naranjo评分标准[2]，本案例评分为6分，关联性评价为“极有可能”。因此，患者发生过敏性休克与使用注射用脂溶性维生素（Ⅱ）/注射用水溶性维生素组合包装的相关性大。

2.2 发生机制

注射用脂溶性维生素（Ⅱ）/注射用水溶性维生素组合包装为复方制剂，药物成分和辅料品种比较多且复杂，注射用脂溶性维生素（Ⅱ）组份为：维生素（A、D2、E、K1）；辅料为乙醇、吐温-80、吐温-20、甘露醇[3]。注射用水溶性维生素组份为：硝酸硫胺（维生素B1）、烟酰胺、盐酸吡哆辛（维生素B6）、泛酸钠、核黄素磷酸钠、维生素C钠、生物素、叶酸、维生素B12；辅料为甘氨酸、乙二胺四醋酸二钠、对羟基苯甲酸甲酯[3]。对复方制剂中任何一种药物成分和辅料过敏，患者均可能发生严重过敏反应甚至过敏性休克。

复方制剂中含有的维生素K1因其自身存在致敏性特征，可能是致敏的主要原因[4]。维生素K1的化学结构为甲萘醌，具有半抗原性，可与血液中的蛋白质结合成为抗原而具有免疫原性[5]。若患者曾经接触过维生素K1或结构类似物，维生素K1与淋巴细胞结合并诱导其产生特异性抗体（IgE），IgE吸附于组织中的肥大细胞和血液中的嗜碱性粒细胞，使机体处于致敏状态；当给予注射用脂溶性维生素（Ⅱ）/注射用水溶性维生素组合包装时，维生素K1与IgE产生结合，导致组织中的肥大细胞出现颗粒脱落，释放变态反应性相关物质，如组胺、PAF/PFD2、缓激肽、LTs及细胞因子等，且作用在患者的平滑肌细胞部位、黏膜腺体部位、小血管部位、血小板部位、神经末梢部位等，使血管舒张收缩功能紊乱，使多系统-器官循环灌注不足，引起过敏反应，严重可致过敏性休克[4]。据文献回顾，每10 000例静脉给药维生素K1的过敏反应发生率为3例，其中死亡率为18%[6]。

据文献统计分析，多种维生素可致过敏性休克，诱发过敏性休克发生率最高的前三位维生素分别是维生素K1、维生素B12、维生素B1[7]。维生素 B1静脉给药易出现过敏反应[8]。维生素B1致敏的机制可能是组成硫胺结构中的噻唑环不稳定，噻唑环在体内可能裂解并释放出噻唑或其他物质，成为致敏原，引起机体的某些蛋白质发生变构[9]。

在注射用脂溶性维生素（Ⅱ）/注射用水溶性维生素复方制剂中，除了药物成分本身容易引起过敏反应，多种辅料也是严重过敏反应的物质基础[10]。复方制剂中辅料吐温-80也可能是过敏性休克的原因之一。吐温-80是非离子型表面活性剂，当机体受到吐温-80刺激时，可引起肥大细胞脱落颗粒释放炎性介质，如组胺、β-氨基己糖苷酶等，从而发生过敏反应[11]。吐温-80的致敏活性与制剂质量尤其是杂质含量密切相关[11]，提高制剂质量可以有效减少不良反应的发生。

除了药物制剂本身，给药操作不当和滴速过快也可能是本例不良反应发生的原因之一。维生素K1和维生素E遇光易被酶和氧化剂分解，如果给药过程中不注意避光则容易发生变质致敏[11]。调配过程由于环境中微粒数量多，使静脉输液中的不溶性微粒数量增加，不溶性微粒也会影响静脉输液稳定性而致敏[12]。此外，滴注速率太快也会导致患者出现神经系统相关症状或静脉刺激相关反应情况[4]。

2.3 临床建议和应对措施

基于注射用脂溶性维生素（Ⅱ）/注射用水溶性维生素组合包装可引起严重的过敏性休克，建议临床应用时应注意：①应严格把握适应证规范临床用药，进行营养评估，参考肠外营养相关指南，仅适用于无法经肠道正常摄取营养或摄取不足的患者，避免无指征用药和超说明书用药。②用药前详细询问既往药物不良反应史和过敏史，有过敏史禁用，过敏体质患者慎用。③维生素B1注射前应做药物皮试[9]，禁止静脉注射维生素B12[13]。④维生素复方制剂引起的过敏性休克多发生于用药开始5～15 min[7]，对首次用药的患者应进行5～15 min的严密监护，如出现过敏反应立即停药并对症处理。⑤储存和使用时应置阴凉处（＜15 ℃），注意避光，用前1 h内配制，24 h内用完，配制输液过程中应保证环境的洁净度，尽可能减少环境中不溶性微粒对输液稳定性的影响。⑥常规输液速度应控制在≤40 滴·min-1，复方制剂500 mL溶液滴注时间不少于3 h[4]。⑦维生素类药物静脉给药致过敏性休克的发生率高于口服给药，提示补充维生素应优先选择口服给药，尽量避免静脉给药[7]。⑧建议药品生产企业加大临床用药信息的投入，收集并分析总结临床反馈的信息，及时更新说明书的不良反应资料，为临床用药提供理论支持，确保安全合理用药。