临床药师在莫西沙星致QT间期延长不良事件中的实践

药 飞，王东晓（.解放军总医院药学部，北京 00853；2.山西晋城无烟煤矿业集团有限责任公司总医院药学部，山西 晋城 048006）

莫西沙星是德国研制的第四代新型氟喹诺酮类抗菌药，其作用于拓扑异构酶Ⅱ和Ⅳ，从而控制DNA的拓扑、复制、修复和转录。其8位碳引入甲氧基团，显著增强其抗菌活性，在保留该类药物对革兰阴性菌抗菌活性的同时，增强了对革兰阳性菌、非典型病原体和厌氧菌的抗菌活性，并且其对肺组织穿透性强，能广泛分布于肺组织及支气管分泌物。2002年在我国正式上市后，就显示出良好的临床效果。但随着临床的广泛应用，其不良反应的报道也日益增多，其中较为关注的就是该药可诱发心脏QT间期的延长和心律失常。现将临床药师在临床实践过程中遇到的一例使用莫西沙星导致QT间期延长的案例分析如下。

1 病例概况

患者，女性，59岁，主因“间断咳嗽3个月加重伴胸痛、发热3 d”于2017年10月10日由急诊转入呼吸科。患者于2017年7月着凉后出现咳嗽、咳痰，伴咯鲜红色血2 d，伴发热，体温最高可达38.5 ℃，当地医院诊断为“肺炎”，给予抗感染治疗（具体不详）后，咳嗽、咯血好转，体温恢复正常。出院后仍有间断咳嗽，咳少许白痰，无咯血。3日前患者突然出现左侧胸痛、发热，伴有畏寒，体温最高38.7 ℃，就诊于我院急诊科，诊断为肺部感染？胸痛原因待查，给予“盐酸莫西沙星（400 mg，qd，ivgtt）及头孢曲松钠（2 g，qd，ivgtt）”抗感染治疗1 d，体温降至正常，胸痛较前有所好转，略有胸闷、气短，为进一步治疗收入院。

既往患者于2012年诊断为白细胞减少症，间断口服升白药物（具体药物及用法用量不详）治疗，目前已停用。2013年诊断为干燥综合征，目前口服甲泼尼龙片每日14 mg。2015年诊断为心肌缺血（相关化验、检查不详），口服阿司匹林、阿托伐他汀和美托洛尔（具体用量不详）治疗半年，自觉症状好转后停药。对青霉素过敏（具体时间不详），使用后出现皮疹（具体处理措施不详）。

入院查体：T 36.6 ℃，P 76次·min-1，R 20次·min-1，BP 130/65 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。身高167 cm，体重60 kg。两肺呼吸音粗，左下肺呼吸音略弱，可闻及少许湿啰音，其余未见异常。

辅助检查：血常规：白细胞1.4×109·L-1、血红蛋白96 g·L-1、红细胞3.05×1012·L-1、中性粒细胞0.751、淋巴细胞0.173、嗜酸性粒细胞0.002、血小板117×109·L-1。C-反应蛋白 1.502 mg·dL-1。血生化：钾3.33 mmol·L-1、总蛋白84.7 g·L-1、肌酸激酶97.8 U·L-1、肌酸激酶同工酶2.02 ng·mL-1、肌钙蛋白T 0.02 ng·mL-1、肌红蛋白28 ng·mL-1、脑利钠肽前体1312 pg·mL-1。胸部CT检查提示：双肺炎症，建议治疗后复查。双肺下叶间质性改变。双肺下叶肺大泡。心脏彩超未见明显异常。

入院诊断：1、肺部阴影待查（肺部感染？肿瘤？结核？）；2、胸痛原因待查；3、双肺间质病变；4、干燥综合征。

2 主要治疗经过

患者入院后完善各项检验检查，考虑患者本次入院前3月曾诊断为肺炎，当时给予抗感染治疗后，存在感染未控制的可能，决定继续给予“盐酸莫西沙星氯化钠注射液（400 mg，qd，ivgtt）联合注射用头孢曲松钠（2 g，qd，ivgtt）”抗感染、氨溴索（30 mg，bid，ivgtt）化痰，同时给予氯化钾缓释片（1 g，tid）补钾、重组人粒细胞刺激因子注射液（100 μg，皮下注射）升白细胞、甲泼尼龙片（14 mg，qd）控制干燥综合征。

入院第2日心电图检查提示：QT/QTc 480/450 ms，心室率53次·min-1，窦性心动过缓，临床药师分析患者出现QT间期延长，考虑莫西沙星可能性大，结合患者目前体温正常已两日，感染控制尚可，遂建议停用莫西沙星，医生予以采纳，于当日停用盐酸莫西沙星氯化钠注射液，继续给予头孢曲松钠（2 g，qd，ivgtt）抗感染治疗。次日复查2次心电图，结果分别为QT/QTc 486/439 ms，心室率49 次·min-1，显著窦性心动过缓；QT/QTc 492/439 ms，心室率 48 次·min-1，显著窦性心动过缓。在治疗上继续停用莫西沙星，由于患者住院期间并未有心脏不适症状发生，未再行心电图检查。住院第4日，复查血钾水平恢复正常（4.14 mmol·L-1），停用氯化钾缓释片。患者住院期间白细胞一直偏低，入院第10日行骨穿检查，第15日骨穿结果回报正常，可基本排除相关血液疾病。同时行肺动脉CTA未见明确栓塞改变。此后监测患者胸痛症状明显缓解，复查肺部CT提示病灶较前显著吸收，于入院第19日出院。

3 讨论

3.1 莫西沙星致QT间期延长的关联性评价

3.1.1 QT间期延长的判定标准 QT间期延长虽然发生率不高，但潜在危害性大，大多数表现为显著的尖端扭转型心动过速（torsade de pointes，TdP），严重时可诱发室性心律失常甚至猝死。因此，了解QT间期延长标准尤为重要。QT间期是指心电图中QRS波群起点到T波终点的时间，反映心室除极与心室复极的总时间。传统观念认为，QT间期的正常上限值为440 ms，超过此时限即认为延长。但QT间期受多种因素影响，心率是最主要的影响因素，心率增快时QT间期缩短，心率减慢时则延长。因此在判断QT间期是否真正延长/缩短时，常通过各种计算转换成非心率依赖的校正值（QTc值）与QT间期的正常上限值进行比较。在2010年美国心脏协会/美国心脏病学学会发表的《医院内尖端扭转型室性心动过速的预防科学声明》[1]中，推荐QTc正常值男性为470 ms，女性为480 ms。不论女性或男性，QTc＞500 ms都属于明显的异常。同年，由中华医学会心血管分会心律失常组在发表的《获得性长QT间期综合征的防治建议》[2]中，引用上述内容作为我国QT间期延长的判定标准。

该患者入院第2天心电图提示QT/QTc 480/450 ms，心室率53 次·min-1，窦性心动过缓，按照传统定义，可以认为患者存在QT间期延长（＞440 ms）。

3.1.2 关联性评价 患者于2015年诊断为心肌缺血，治疗半年后停药，未再发作。本次入院前外院心电图检查未见明显异常，可基本排除自身疾病的影响。此次入院第2天ECG提示QT/QTc 480/450 ms，查阅其初始治疗药物有莫西沙星、头孢曲松、氨溴索、氯化钾缓释片、重组人粒细胞刺激因子注射液、甲泼尼龙片，其中除莫西沙星外，其余药物均无相关不良反应报道，且不存在药物相互作用及患者代谢器官功能障碍。因此，根据卫生部ADR关联性评价原则：患者使用盐酸莫西沙星氯化钠溶液2 d后出现QT间期延长，具有时间相关性；莫西沙星说明书及相关文献提示，QT间期延长为其已知的不良反应类型；停用莫西沙星次日复查心电图，结果显示其QT间期（439 ms）恢复至正常范围；患者住院期间未再使用莫西沙星；其QT间期延长不能用并用药的作用、病情进展及其他治疗的影响来解释，故该不良反应关联性评价为很可能。

3.2 喹诺酮类药物致QT间期延长的概述

3.2.1 喹诺酮类药物致QT间期延长的特点 QT间期延长分为先天型和获得型两大类型。获得型发生频率更高，并且通常与药物有关[3]。喹诺酮类药物是社区获得性肺炎常用治疗药物之一[4]。其常见不良反应包括胃肠道反应、中枢反应、心脏毒性、软骨毒性、肌腱损伤等，其中QT间期延长较为严重，处理不及时可能会威胁到患者生命[5]。

目前临床常用的氟喹诺酮类药物主要包括左氧氟沙星、莫西沙星和环丙沙星，其中莫西沙星诱发QTc延长的危险性最大[6]。在喹诺酮类药物致QT间期延长的系统性回顾分析中[7]，莫西沙星引发QT间期延长的发生率为32%，高于其余喹诺酮类药物。赵东玲等[8]对3445例使用莫西沙星致ADR的患者进行统计和分析后得出，莫西沙星引起的QT间期延长约占循环系统不良反应的25.2%，是莫西沙星心脏安全性的主要影响因素。FDA也明令要求在莫西沙星说明书上注明该药对QT间隔有轻度到中度的影响，QT间期延长者或最近服用引起QT间期延长药物的患者不宜服用。在美国亚利桑那教育和研究中心编写的可引起QT间期延长的药物目录[9]中，莫西沙星属于有明确证据表示在常规剂量下即引起TdP的药物。Yan等[10]报道，莫西沙星对QTc间期延长最大效应发生在达峰时间（Tmax）附近，即给药后2–4 h，在服药5 h后，随着药物浓度降低，QTc值也开始减小。在一例莫西沙星引起QT间期异常延长的报道中[11]，停用莫西沙星8 h后，患者QT间期恢复至基线水平。

患者使用莫西沙星常规推荐剂量（400 mg，qd，ivgtt）治疗2 d后，心电图检查显示QT间期延长，不伴有相关临床表现。停药后QT间期恢复至正常范围，未导致严重不良后果。

3.2.2 喹诺酮类药物致QT间期延长的机制 喹诺酮类药物通过阻滞延迟整流钾电流Ikr，从而明显延缓心肌复极，延长动作电位时间，导致QT间期的延长[12]。喹诺酮类药物的QT间期延长效应主要取决于其母核5位上的取代基。相关研究结果表明，左氧氟沙星和环丙沙星对hERG钾通道的抑制作用似乎弱于莫西沙星[13]。

患者入院时血钾水平较低（3.33 mmol·L-1），而低血钾会抑制Ikr通道钾外流，延长QT间期，增加复极离散，从而易于发生TdP。通过口服补钾，患者于入院第4日血钾恢复正常。

3.2.3 喹诺酮类药物致QT间期延长高危因素 喹诺酮类药物导致QT间期延长，甚至诱发TdP的危险因素[1,14]包括：①女性；②高龄（年龄＞65岁的更易发生）；③任何与心脏相关基础疾病；④肝肾功能损害；⑤电解质紊乱，低血钾症、低血镁症可能增加发生TdP的风险，特别是低血钾症；⑥合用其他可致QT间期延长的药物；⑦QTc＞500 ms；⑧用药后QTc延长＞60 ms；⑨可能的遗传倾向。根据上述高危因素归纳出QTc延长危险评分表[15]，该患者评分结果为8分，属于中危人群。

3.3 QT间期延长的治疗

对于药物引起QT间期延长的治疗，首先应停用可疑药物（或使用替代药品），存在药物相互作用时，应同时考虑停用或减量使用能延缓其代谢的相关药物。如果患者存在低血钾、心动过缓、心衰、心肌缺血、肝肾疾患等危险因素时，应积极进行纠正。当患者已经出现TdP，应静脉注射硫酸镁治疗，尽快将患者转运至院内监护设备完善的专科病房，并保证随时能进行心外电除颤。对既往病史或既往药物不良反应史中有QT间期延长的患者，应避免使用可疑药物，如果临床需要必须使用，应首先识别及纠正低血钾、心动过缓等危险因素，用药过程中随时监测心电图，一旦发现心电图异常，应立即停药，并对症治疗。本例患者在考虑莫西沙星引起QT间期延长后，采取停用莫西沙星、补钾等治疗，治疗措施合理。

综上，QT间期延长诱发心律失常的临床表现往往不易察觉，特别是在未及时进行心电图监测的情况下，不易被快速及正确的诊断，且易被原发疾病的症状所掩盖。因此，在以后面对使用喹诺酮类药物的患者时，临床药师除了要严密监测患者心电图变化，还要在药物治疗方案实施前对患者进行评估，根据评估结果，对患者进行相应的药学监护，在治疗有效的同时，充分保障患者的用药安全。