复方氨酚烷胺片致血液透析患者脑病1例

王冬雪，李延玲，侯继秋（.吉林大学第二医院药学部，吉林 长春 3004；.吉林大学第二医院肾病内科，吉林 长春 3004）

1 临床资料

患者，女性，48岁，因“肾功能异常10年，规律血液透析10年，胡言乱语1 d”于2019年10月17日入院。患者慢性肾脏病规律血透，1周3次，3 d前因感冒自服复方氨酚烷胺片（商品名称：感康；规格：复方制剂，每片10 g，含对乙酰氨基酚250 mg，盐酸金刚烷胺100 mg，人工牛黄10 mg，咖啡因15 mg，马来酸氯苯那敏2 mg；生产厂家：吉林省吴太感康药业有限公司）1片，bid，应用2 d后患者出现胡言乱语，谵妄躁动症状，持续1 d后入院，诊断为“慢性肾脏病5期，血液透析状态，慢性肾脏病性贫血，继发性甲状旁腺功能亢进，高磷酸盐血症”。患者既往无药物、食物等过敏史，无癫痫等神经系统及精神系统病史。既往用药史：醋酸钙2片，tid；蔗糖铁注射液100 mg，tiw；重组人促红素注射液3000 IU，tiw。入院后检查：T 36.5 ℃；血常规：WBC 2.9×109·L-1，N% 82%，Hb 108 g·L-1；血生化：ALB 28 g·L-1，ALT 8 U·L-1，AST 13 U·L-1；Scr 950 μmol·L-1；血糖4.46 mmol·L-1；血钠137 mmol·L-1，血钾3.85 mmol·L-1。头颅CT：无明显异常，体格检查无神经系统定位体征，排除精神病及其他可能引起脑病症状的疾病。药师协助医师对上述药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）进行分析，考虑为复方氨酚烷胺片所致的脑病症状，故补充临床诊断为“药物性脑病”，治疗上给予连续肾脏替代疗法（continuous renal replacement therapy，CRRT），行CRRT 8次治疗11 d后患者神志转清，谵妄躁动消失，未再出现上述症状，病情好转出院。

2 讨论

2.1 ADR关联性评价

根据国家ADR中心制定的关联性评价标准，患者突发胡言乱语，谵妄躁动症的脑病症状考虑可能为复方氨酚烷胺片所致，原因如下：①患者既往无癫痫等神经系统及精神系统病史，发生脑病症状后，急查血常规、生化、血糖等指标，与前无特殊改变，可排除尿毒症脑病、低钠血症及血糖异常所致精神症状；发生ADR时血常规WBC指标正常，可排除感染导致的意识障碍；患者肝功能正常，排除肝性脑病；头部CT未见异常，可排除器质性脑病；体格检查无神经系统定位体征，可排除神经系统疾病。因此患者的脑病症状不能用原发病或其他可能疾病来解释。②发生脑病时，复方氨酚烷胺片应用2 d，用药与ADR发生有合理的时间关系。③根据复方氨酚烷胺片说明书，该药为复方制剂，每片含对乙酰氨基酚250 mg，盐酸金刚烷胺100 mg，人工牛黄10 mg，咖啡因15 mg，马来酸氯苯那敏2 mg，严重肝肾功能不全者慎用，精神病史或癫痫病史患者慎用。该药可导致神经系统不良反应，如多动、失眠、幻觉、激动、震颤、语言不清，眩晕和中枢神经功能失常[1]，该患者反应符合已知的不良反应类型。④患者停用复方氨酚烷胺片，未停用其他药物及治疗，行CRRT 8次治疗11 d后症状好转。⑤患者应用的药物如醋酸钙片、蔗糖铁注射液和重组人促红素注射液已常规应用10年，只有复方氨酚烷胺是2 d前服用，药物应用与不良反应发生有时间相关性，且只有复方氨酚烷胺片可诱发脑病。故根据ADR关联性评价标准，复方氨酚烷胺片导致脑病为很可能。

2.2 ADR临床表现

药物导致的脑病常出现精神症状和运动障碍，如肢体震颤、幻觉、失眠、精神欣快或迟钝、言语含糊、头痛等[2]。该疾病不具有特异性，因此常被误诊，需做头颅CT或头颅MRI排除脑部器质性病变。部分病例明确诊断前予氯硝西泮、奥氮平口服对症治疗无效。通过追问病史，明确诊断后，肾功能正常者，予停药、补液、促进排泄等治疗，3 ～ 7 d天可恢复正常，部分病例予血液灌流联合血液透析后病情明显好转[2]。

2.3 ADR发生的机制

复方氨酚烷胺片的神经系统不良反应可能与本药中的金刚烷胺有关[3-6]。金刚烷胺口服后吸收迅速而完全，易分布于唾液、肺、肝、肾，易透过生物膜，可透过血脑脊液屏障，脑脊液的药物浓度为血浆浓度的60%，因此易发生神经系统不良反应。金刚烷胺在体内主要经肾脏排泄，给药后约90%以上的药物经肾小球滤过和肾小管分泌排出，血液透析仅能清除微量（约4%），血液透析患者中金刚烷胺t1/2为24 h，严重肾功能损害者金刚烷胺半衰期可延长至7 ～ 10 d[7]，对于透析患者金刚烷胺推荐剂量为200 mg，每7 d一次[8]。该患者金刚烷胺用药量为200 mg，qd，给药剂量偏大，导致药物蓄积。金刚烷胺血清蛋白结合率约67%[7]，患者血ALB 28 g·L-1偏低，在一定程度上可能导致体内游离的金刚烷胺增多，同时终末期肾病患者长期高毒素刺激，血脑屏障和细胞膜的通透性改变，游离药物更易在神经系统蓄积，出现脑病症状[9-13]。

2.4 ADR处理

李亚光等[7]对终末期肾病患者金刚烷胺引起的药物性脑病血液净化治疗的效果进行比较，结果显示，血液灌流+血液透析治疗效果最为显著，采用血液灌流的吸附联合血液透析的弥散两种方式，明显降低患者血浆中金刚烷胺的水平，改善患者药物性脑病症状；血液透析滤过效果次之；血液透析仅能够清除约4%的金刚烷胺含量，效果较差，且对于脑病的治疗效果也不佳，治疗总有效率仅为48%。该患者应用CRRT进行治疗，CRRT采用对流和滤过的原理对毒素进行清除，清除效果较好，血流动力学较血液灌流+血液透析方式更稳定。

综上，血液透析患者在使用复方氨酚烷胺片等感冒药时要注意其诱发脑病的风险，服用前应明确感冒药的具体成分，尤其是复方制剂，避免服用含金刚烷胺的感冒药，同时避免同时服用多种感冒药，防止其中某一成分重复应用，应用时应严格控制给药剂量和给药间隔，避免药物蓄积。早期诊断、及时停药、加强肾脏替代治疗是治疗复方氨酚烷胺片致血液透析患者脑病的关键措施。