围绝经期抑郁障碍诊疗的研究进展

2020-01-09李洋朱翔贞高静芳

浙江医学 2020年1期

李洋朱翔贞高静芳

围绝经期是妇女自生育期规律月经逐步过渡到绝经的特殊阶段，包括出现与月经改变相关的临床特征起至末次月经后1 年内[1]。育龄期女性抑郁障碍的发生率是男性的2～3 倍[2]；进入围绝经期后，雌激素水平下降，发生临床显著抑郁症状的风险较前增加2～4 倍[3]。围绝经期抑郁障碍，是在围绝经期发生的抑郁发作，除了具备抑郁的核心症状外，伴随症状也较其他类型抑郁症更为复杂。围绝经期与抑郁存在潜在联系[4]；此阶段共存的心血管问题、血管舒缩症状、睡眠障碍、紧张的生活事件，易成为诱发抑郁障碍的危险因素[5]。如何识别及治疗围绝经期抑郁障碍，恢复患者的社会功能，维持其身心健康，越来越受到国内外学者的重视。本文就围绝经期抑郁障碍概述、诊断、药物治疗及非药物治疗作一综述。

1 围绝经期抑郁障碍概述

围绝经期抑郁障碍部分临床症状与围绝经期综合征有重叠，均以潮热、盗汗等血管舒缩症状为主，其他症状还包括精力不足、注意力集中困难、失眠、体重增加、性欲降低等[2]。围绝经期综合征通常伴有抑郁情绪，但大多数不符合ICD-10 中抑郁发作的诊断标准，或仅数天达到轻度抑郁发作的标准，病程上不足2 周。围绝经期抑郁障碍表现为情绪低落、快感缺失、精力降低、无价值感、精神运动性激越/迟滞甚至伴有自伤、自杀倾向，多不能自行缓解。围绝经期抑郁障碍患者常有强烈的焦虑体验，如惊恐、紧张、坐立不安等[6]。潮热、夜汗、性功能紊乱、睡眠感缺失、精力改变、认知能力下降等，可被抑郁、焦虑症状所掩盖、重叠或共存，因此围绝经期抑郁障碍症状较为复杂[2，7]。需要强调的是，相较于罹患抑郁障碍的年轻女性，围绝经期抑郁障碍患者偏执思维、易激惹、认知改变等临床症状较为突出，可能导致围绝经期抑郁障碍患者有更高的精神负担及自杀倾向[8]。因此，加强对围绝经期这一高风险时期抑郁症状的识别、早期诊断、及时治疗，这对预防不良转归至关重要。

2 围绝经期抑郁障碍的诊断

围绝经期抑郁障碍包括首次抑郁发作以及复发性抑郁障碍。目前诊断围绝经期抑郁障碍主要依据自然病史和临床症状。围绝经期抑郁障碍的发生与卵巢功能进行性衰退密切相关，但目前围绝经期抑郁障碍暂未列入《美国精神障碍诊断统计手册第五版》（DSM-Ⅴ）抑郁障碍的诊断亚型，在重型抑郁障碍中也无相关特征标注，临床上诊断围绝经期抑郁障碍的标准是《国际疾病分类第十次修订本》（ICD-10）抑郁发作至少2 条核心症状+至少2 条附加症状的诊断标准，同时综合患者年龄、月经史、临床表现及实验室检查，符合生殖衰老分期+10（STRAW+10）关于围绝经期的分期标准[9]。

3 药物治疗

3.1 激素替代治疗激素替代治疗已广泛用于围绝经期综合征的治疗。补充雌激素可阻断单胺氧化酶，促进5-羟色胺（5-HT）能神经的传导，使突触间歇5-HT 释放量增加[10]。越来越多的临床实践将短程小剂量补充雌激素用于治疗围绝经期轻中度抑郁发作，尤其是抑郁合并血管舒缩症状（潮热、多汗等）。李艳[11]将两组平均年龄为50 岁的围绝经期妇女分别予以替勃龙（2.5mg/d）、戊戌雌二醇（1mg，2 次/d）治疗8 周，结果显示两组患者抑郁情绪均明显改善，雌二醇组总有效率（96%）优于替勃龙组（83%）。尽管如此，替勃龙片作为一种含雌、雄、孕激素的合成类固醇，在治疗围绝经期抑郁障碍仍有其优势。替勃龙片通过模仿卵巢的自然功能，不会引起子宫及乳腺的功能改变。Kulkarni 等[12]对围绝经期女性分别予以替博龙（2.5mg/d）和安慰剂口服治疗12 周，结果提示替勃龙组可明显改善围绝经期抑郁障碍症状。经皮吸收的雌激素更接近于自然状态下雌激素的分泌方式，且避免了肝脏首关效应，血栓形成风险较小[13]。有研究表明，经皮补充雌二醇可推荐作为围绝经期抑郁障碍的激素替代首选治疗方法[14]。Soares 等[15]应用17β-雌二醇凝胶（0.1mg/d）治疗25 例围绝经期抑郁障碍患者[蒙哥马利和阿斯伯格抑郁症等级量表（MADRS）＞17 分]12 周后，有17 例抑郁症状缓解（MADRS＜10 分）；而安慰剂组仅5 例患者症状得到缓解。

目前雌激素治疗开展仍存在限制性，如单用激素替代治疗对重度围绝经期抑郁障碍及绝经后抑郁障碍的疗效欠佳等[8]；雌激素的应用可能增加乳腺癌、子宫内膜癌、静脉血栓栓塞、卒中事件、冠状动脉病变等疾病发生风险[16-17]。单用激素治疗围绝经期抑郁障碍仍缺乏相关循证医学证据，但激素替代疗法对无明显禁忌证的围绝经期情绪障碍患者仍不失为一种重要的辅助治疗方法。

3.2 抗抑郁药治疗抗抑郁药是治疗围绝经期抑郁障碍的一线药物，尤其对既往有抑郁障碍病史、严重的社会功能损害或有自杀意念的患者。加拿大情绪和焦虑治疗网络指南将去甲文拉法辛作为围绝经期抑郁障碍证据等级最高的药物[14]。在临床运用中，选择性5-HT 再摄取抑制剂（SSRI）、选择性5-HT 和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI，包括氟西汀、舍曲林、西酞普兰、艾司西酞普兰、度洛西汀、文拉法辛等）在常规剂量下对围绝经期抑郁障碍均具有良好的疗效及耐受性[4]。在抗抑郁药的选择上，需注意以下3 点：（1）掌握不同个体治疗的有效性和耐受性；（2）尽量减少不良事件的发生率（如对性功能及体重的影响）；（3）考虑应用能缓解抑郁症状外，还对围绝经期症状有针对性改善的药物[18]，如帕罗西汀、文拉法辛较其他抗抑郁药能有效减少潮热症状及发作频率[19-21]，米氮平对伴有睡眠障碍的患者更为有效等[22]。

一项性激素水平对抗抑郁药疗效影响的研究结果显示，对围绝经期及绝经后抑郁女性应用SSRI 的治疗反应低于绝经前[23]。Soares[18]研究发现，在围绝经期早期更适合应用SNRI 治疗，这可能与SNRI 对血管舒缩症状的改善作用及SNRI 在绝经前后的疗效无明显差异等有关。但在用药初期，患者对SNRI 的耐受性仍需关注。一项雌激素联合抗抑郁药疗效的Meta 分析结果显示，抗抑郁药联合雌激素治疗有效率优于单用雌激素（RR=1.46，95%CI：1.29～1.66，P＜0.01）[24]。联合雌激素可能增强抗抑郁药的临床反应，被视为对抗抑郁药反应不佳妇女的增强策略[8]。陆竹梅等[25]研究结果显示，联合舍曲林+替勃龙治疗女性围绝经期抑郁障碍不仅起效快、疗效好，而且对改善骨密度亦有积极作用。赵洪国等[26]对围绝经期抑郁障碍合并高血压前期的患者联合草酸艾司西酞普兰、雌激素治疗，发现不仅可增加抗抑郁效果，还能降低血压变异性，促进血压恢复正常。

对于难治性的围绝经期抑郁障碍，临床上常将抗抑郁药与奥氮平、喹硫平、鲁拉西酮等第二代非典型抗精神病药物联用，可改善患者抑郁情绪，缓解焦虑感，改善躯体症状及失眠，安全性较高，起效更快。其中奥氮平可能更适合作为围绝经期抑郁障碍的常规联用增效剂，但需要长期监测代谢指标（如血脂、血糖等）[27-30]。

4 非药物治疗

4.1 心理治疗心理治疗在围绝经期抑郁障碍治疗中具有重要作用。通过心理治疗，能使患者认识到自己不合理信念及负性认知想法，进而更深层次地改变患者负性认知结构，提高患者治疗依从性。Reddv 等[31]每周实施6 次认知行为疗法（CBT），每次持续50～60min，治疗内容包括心理教育、放松练习、认知和行为策略等；结果显示CBT 对围绝经期抑郁障碍患者有明显疗效。以正念为基础的减压疗法是CBT 的一大分支，通过正念冥想、正念瑜伽、正念行走及身体扫描等技巧来训练并提高自我接纳和应对能力，很大程度上可以减少围绝经期抑郁和焦虑的心理症状[32]。钟赋真等[33]发现对围绝经期抑郁障碍患者进行正念训练，可以显著改善患者抑郁情绪，且该方法安全、简单方便、适合长期使用。在临床上，抗抑郁药联合心理治疗能更快缓解围绝经期女性负性认知及躯体不适，缩短治疗周期，提高生存质量[34-36]。

4.2 经颅磁刺激治疗经颅磁刺激技术是一种通过无创性脑皮质刺激的新兴物理治疗方式，已被用于抑郁症的辅助治疗。相关文献报道，经颅磁刺激治疗可有效缓解抑郁症状，改善患者执行、注意等认知功能，增强抗抑郁药的疗效等[37-38]。金毅琼[39]将帕罗西汀联合重复经颅磁刺激治疗女性围绝经期抑郁障碍，并与单用帕罗西汀治疗进行比较；结果显示联合组和单药组有效率分别为94.4%和75.0%，差异有统计学意义（P＜0.01），可见，联合治疗对此类患者的效果更佳。包惠霞等[40]发现对合并睡眠障碍的围绝经期抑郁障碍患者，在常规抗抑郁治疗的基础上联用重复经颅磁刺激，可起到改善患者睡眠的作用。

4.3 运动治疗魏双双等[41]研究发现，运动频率与改良Kupperman 评分、汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分均呈负相关（r=-0.135、-0.125，均P＜0.01）；并推荐每周运动＞3 次，以改善围绝经期抑郁障碍症状及血管舒缩症状。有氧运动可作为一种正性刺激，使雌激素水平维持在较高水平，有利于缓解抑郁情绪[42]。有氧运动也能起到预防雌激素耗竭的作用，减轻患者压力，改善情绪，同时缓解围绝经期抑郁障碍患者体重增加及躯体化症状。