头孢哌酮舒巴坦致凝血功能障碍一例并文献复习

李小龙，王荣丽

1.德阳市人民医院，四川 德阳 618100；2.西南医科大学附属医院，四川 泸州 646000

头孢哌酮舒巴坦（CPA/SAM）是由三代头孢菌素头孢哌酮与β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦组成的复合制剂。头孢哌酮为三代头孢菌素，其主要是通过与细菌体内的PBPs（青霉素结合蛋白）相结合，从而抑制细菌细胞壁的合成，最终导致菌体渗透屏障失效进而菌体出现膨胀，裂解，以达到杀菌作用。舒巴坦主要对不动杆菌及奈瑟菌有杀菌作用。但是，由于舒巴坦对β-内酰胺酶不可逆的抑制作用，故常被用于产β-内酰胺酶的耐药性细菌的治疗。因此，舒巴坦常与青霉素类及头孢菌素类抗菌素结合使用，以防止产β-内酰胺酶细菌对头孢菌素和青霉素类抗菌素的破坏。随着近年来CPA/SAM使用的增多，在使用CPA/SAM过程中出现凝血功能异常的病例也逐步出现。为提高对本现象的认识，现就西南医科大学附属医院呼吸与危重症医学一科收治的1例CPA/SAM所致凝血功能异常患者的诊治过程以及结合文献进行分析，报告如下。

1 病例介绍

1.1 入院情况

患者老年男性，80岁，本次主要因“反复咳嗽、咯痰、气紧2+年，复发加重1+周”门诊入院。入院查体：体温37.2℃，脉搏120次/分，呼吸21次/分，血压118/72 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），指脉氧饱和度96%。双肺叩诊过清音，双肺呼吸音粗，双肺可闻及湿罗音，心界增大，心率120次/分，律齐，剑突下心音增强，双下肢中度水肿。入院后完善相关辅助检查，血常规+CRP提示：白细胞总数9.54×109/L，中性粒细胞百分比90.9%，中性粒细胞绝对值计数8.67×109/L，血红蛋白102 g/L，血小板计数112×109/L，超敏C反应蛋白（CRP）114 mg/L。脑钠肽（BNP）1 262 ng/L。凝血功能：国际化标准值（INR）1.34，血浆凝血酶原时间（PT）15.5 s,部分凝血酶原时间（APTT）30.7 s，血浆纤维蛋白原（FBG）3.2 g/L，凝血酶时间（TT）15.8 s，纤维蛋白降解产物（FDP）1.27 mg/L，D-二聚体0.223μg/L，肝肾功、电解质、动脉血气分析等未见明显异常。胸部CT平扫结果提示：（1）慢性支气管炎，肺气肿，并发多发肺大疱，左肺上叶舌段及前内基底段实变影。（2）心脏增大，主动脉及冠脉钙化斑块。结合患者既往住院肺功能检查结果，故入院诊断：慢性阻塞性肺疾病（Ⅲ级）急性加重期；慢性肺源性心脏病；心功能失代偿期。肺部感染。

1.2 诊治经过

患者入院后予以头孢哌酮舒巴坦2 g，每8小时静脉滴注抗感染，多索茶碱气道解痉，甲强龙气道抗炎，孟鲁司特减低气道敏感性，氨溴索口服液止咳化痰，呋塞米利尿减轻心脏负荷等治疗。经上述治疗3天后，患者右前臂及腰部皮下出现散在瘀斑。遂于当日急诊复查凝血功能，结果提示：PT大于120 s,APTT 78.9 s，FBG 3.22 g/L，TT 15.8 s，FDP 0.47 mg/L，D-二聚体0.132μg/L，国际化标准值（INR）无法测得。结合患者院外及本次住院期间无口服抗凝药史，故目前凝血功能异常考虑为头孢哌酮舒巴坦引起。针对患者凝血功能异常问题，请血液内科会诊后，建议予以维生素K120 mg肌肉注射或者静脉滴注，必要时输注新鲜冰冻血浆预防出血及纠正凝血功能。故立即予以维生素K120 mg静脉滴注2天后再次复查凝血功能，凝血功能恢复正常。治疗9天后患者病情好转出院。

2 讨论

2.1 CPA/SAM致凝血功能异常机制

头孢哌酮舒巴坦主要用于下呼吸道感染，腹腔、盆腔感染，泌尿及生殖系统感染。使用头孢哌酮舒巴坦的过程中，其不良反应主要包括：消化道反应、皮肤过敏性反应、血液系统反应、药物热、肝功能异常、静脉炎等。其中血液系统反应可以表现为血小板减少、PT延长、凝血酶原活力降低，少部分患者可出现机体内维生素K缺乏［1］。头孢哌酮舒巴坦进入人体后，头孢哌酮主要通过胆汁（40%）及尿液（20%）排泄，舒巴坦则大部分以原形的方式通过尿液排泄。根据目前研究显示，头孢哌酮舒巴坦导致凝血功能异常的机制主要有：（1）头孢哌酮舒巴坦分子结构中侧链的N-甲基硫四氮唑基团能够抑制维生素K氧化还原酶（也被称为肝脏微粒体羧化酶），导致维生素K依赖性凝血因子合成减少，主要表现为凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成减少。（2）该分子式中的N-甲基硫四氮唑基团能够干扰谷氨酸的代谢，使得依赖维生素K的凝血因子合成减少。（3）维生素K作为一种凝血蛋白，其不仅来源于肝脏的合成，肠内菌群的合成代谢也是其来源途径之一。头孢哌酮进入人体后，主要经过胆汁排泄后进入肠道。而作为一种抗菌素，头孢哌酮导致肠道内正常菌群生长代谢受抑，从而导致维生素K的合成减少［2］。另外，血小板作为凝血功能中的重要组成部分，主要通过黏附血管壁，并通过纤维蛋白原相互连接聚集，最后聚集的血小板活化后释放5-HT（5-羟色胺）、TXA2（血栓烷A2）等缩血管物质达到止血作用。头孢哌酮竞争性地与血小板膜受体相结合，进而导致二磷酸腺苷与血小板膜受体的结合减少，导致血小板聚集功能减弱［2］。另一方面，头孢哌酮进入人体后其作为外源抗原，依附于血小板膜表面，并通过免疫介导诱发体内免疫反应，最后，体内的免疫细胞产生血小板抗体进而破坏血小板，导致血小板数量的下降［3］。

2.2 CPA/SAM致凝血异常表现及危险因素

头孢哌酮舒巴坦导致的凝血功能异常，主要表现为凝血酶原活力降低、PT延长及血小板减少，严重者可出现消化道出血、皮下出血、颅内出血、血尿等各种出血表现。而在本例患者中，患者住院期间出现凝血功能异常，主要表现为PT延长，且在使用维生素K1纠正凝血后，患者凝血功能逐步恢复正常。不仅如此，国内杜佳丽等［4］研究发现，在使用头孢哌酮舒巴坦抗感染的患者中，出现凝血功能异常的异常组与未出现凝血功能异常的正常组相比较，异常组患者的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活性较正常组明显降低，且差异具有统计学意义。并且在使用维生素K1治疗后有效。故符合维生素K1缺乏导致的凝血功能异常。另外，患者老年男性，合并慢性肺源性心脏病，消化道易充血水肿，进而导致包括维生素K1在内各种成分的吸收减少。不仅如此，头孢哌酮经胆汁排泄入肠道后抑制肠道内正常菌群生成维生素K，导致维生素K合成的减少。以上多种因素的共同作用最终出现机体内维生素K含量减少，最后导致维生素K依赖性凝血因子活性下降，最终导致凝血功能异常。

APACHEⅡ评分（急性生理与慢性健康状况评分Ⅱ）作为评估病情严重程度的一种量化指标，与头孢哌酮舒巴坦导致的凝血功能异常有着密切关系。有实验研究发现，APACHEⅡ评分越高，发生凝血功能异常的风险越大，当其评分超过15分时，老年患者在使用头孢哌酮舒巴坦抗感染的过程中发生凝血功能障碍的特异度以及敏感度较高。而导致上述情况的发生可能与APACHEⅡ评分的本质相关。当APACHEⅡ评分＞10分时，大多数患者发生肠道菌群紊乱、重度营养不良的风险升高，从而导致患者体内维生素K的合成减少，进一步导致维生素K依赖凝血因子活性降低，进而出现凝血功能障碍。同样，国内张寒钰等人［5］通过回顾性分析，对患者年龄、性别、血清白蛋白水平、胃肠功能、饮食情况、肾功、药物使用天数等因素进行了统计学分析，发现年龄、肾功、胃肠功能、禁食、药物使用天数是引起使用头孢哌酮舒巴坦患者凝血功能异常的独立危险因素。高龄、饮食及胃肠功能差的患者消化道的消化吸收功能减弱，肠道黏膜屏障功能减弱导致消化道内菌群失衡，使得维生素K合成减少。另外，肾功能受损的患者肾脏排泄功能下降，导致大量的头孢哌酮舒巴坦经过胆汁通道排入肠道，菌群受抑，加重维生素K的缺乏。使用头孢哌酮舒巴坦患者的血清白蛋白水平与凝血功能异常存在着联系。这可能与血清白蛋白水平降低，导致血清游离的头孢哌酮舒巴坦药物浓度相对增加相关。头孢哌酮舒巴坦使用剂量与疗程与出现凝血功能异常呈正相关［6］。

通过本次病例分析，在使用头孢哌酮舒巴坦的过程中，需在用药过程中及用药前后动态监测凝血功能。若出现凝血功能异常时需考虑停药或者使用维生素K1纠正凝血功能，其中维生素K1补充的疗程主要取决于是否去除主要诱因以及体内的维生素K1储备库是否补足。若出现严重凝血功能障碍，必要时可予以新鲜冰冻血浆输注或使用凝血酶原复合物等［7］。