生物可降解支架在冠状动脉介入治疗中的研究进展

孙蓬阁，董书理，李卫彬，苌亚萍，程翠婷，何兆辉，惠学志

(1.河南大学 研究生院，河南 开封 475000；2.河南大学第一附属医院 心血管内科，河南 开封 475000)

血管成形术和支架置入术是稳定闭塞性冠状动脉疾病和急性心肌梗死的标准治疗方案。近年来，几种可生物降解支架已进入临床前评估及临床实践阶段。血管成形术后为了防止血管弹性回缩需要牢固的支架支撑，但从长远来看，永久性金属支架会损害动脉壁正常的生理结构及功能，生物可降解支架的主要优点是可在一定程度上避免永久性金属支架引起的并发症，从而使血管恢复到自然状态。不过，生物可降解支架在尺寸和生物学上与传统支架不同，其机械强度和支架内血栓形成的风险问题也在增加。在此，主要对生物可降解支架在冠状动脉介入治疗中的研究进展进行综述。

冠心病是世界上人类死亡的主要原因，治疗方法多种多样，其中经皮冠脉介入术是治疗冠心病最有效和最快速的方法之一。冠状动脉介入手术的发展大概经历了4次革命：1977年，经皮腔内冠状动脉球囊成形术在狭窄病变中成功实施，开辟了冠状动脉治疗的新时代；1987年，裸金属支架(bare metal stent，BMS)的成功植入被认为是介入心脏病学的第2次革命；药物洗脱支架(drug-eluting stentd，DES)被认为是介入心脏病学的第3次革命，虽然DES成功地减少了支架内再狭窄的发生率，但DES的长期安全性和有效性一直受到广泛的关注，甚至最新一代的DES也未能解决BMS的所有局限性。导致这些问题的根本原因是BMS和DES的金属支架都是血管中的异物，即使在患者康复后，这些金属支架通常也永久地放置在病变血管中，并且可能引起许多问题，比如植入部位血管内皮的损伤及晚期血栓形成等。在克服这些问题方面，生物可降解支架(bioresorbable scaffold，BRS)是一种很有潜力的方法， 被认为是介入心脏病学的第4次革命，植入后BRS可暂时支撑血管壁约3～6个月，此后BRS将被降解并吸收。一旦BRS完全降解，病变血管内将不留任何异物，因此血管可以恢复正常生理功能，具有血管重塑的潜力。

1 BRS介绍

BRS和传统的金属DES一样可用于打开阻塞的血管并恢复心脏血流。然而，与金属支架不同的是，BRS由一种特殊材料制成，在打开阻塞血管后，可随着时间溶解，不会在患者血管里留下金属支架，使血管尽可能地恢复自身功能。支架自溶并使血管恢复到更自然的状态可带来很多长期好处，能使血管的完整性和功能得以恢复至自然状态。

1.1 支架材料

1.1.1聚乳酸支架 BRS最常用的聚合物是左旋聚乳酸[poly(L-lactic acid)，PLLA]和聚乳酸-羟基乙酸共聚物[poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA]。聚乳酸具有熔点高、溶解度低的特点，已用于多种类型的医用植入物[1]。PLLA是一种半结晶体，具有很强的刚性结构。PLGA是一种共聚物，通常降解速度较快。一旦吸收了水分，PLLA就开始降解，之后通过水解酶降解直到聚合物降解为单体，然后单体转化为丙酮酸并进入三羧酸循环最终代谢为水和二氧化碳。因此，PLLA最终会被完全吸收。

1.1.2镁基支架 镁合金在水溶液中易降解，降解速率可以通过镁合金与其他元素的微小变化来调节，氯离子可以加快这一降解过程。因为镁是人体必不可少的微量元素之一，所以镁被认为是一种安全性较高的材料。膳食镁通过胃肠道吸收，过量的镁能通过肾排出。镁因其高机械强度已被用于整形外科植入物中[2]，这显然也是支架材料的理想特性。镁制成的支架很可能被设计成比聚乳酸基更薄的支架。镁还不会干扰或妨碍磁共振成像及放射性影像学检查[3]。另一方面，由于镁基系统在体内降解快[4]，而血管支架需要保持机械强度直到动脉狭窄的风险消失，镁支架面临的挑战是在降解时间与径向强度之间取得较好的平衡，其降解速率须相对均匀，避免发生破裂。

1.1.3下一代BRS材料

1.1.3.1镁合金支架 纯镁太软且易降解，需要与其他可生物降解材料形成合金。据报道，甚至合金镁支架在放置的前几个月也会快速降解并失去其结构完整性[5]。若支架降解时间能够延长，或快速降解被证明是安全的而不损失内腔尺寸，镁合金将是非常有前途的可生物降解支架材料。

1.1.3.2铁合金支架 与生物可降解聚合物相比，可吸收的金属和金属合金在支架折叠时通常具有优越的体外机械性能。铁，无论是纯金属还是合金的，都是过去十几年被广泛研究的一种金属。就机械强度而言，铁是理想的金属，但它降解得非常慢。在合金中加入金或银可加快铁的腐蚀速度[6]，使这些铁合金成为未来BRS的潜在材料。

1.1.3.3锌合金支架 在支架材料应用方面，锌已显示出几乎最佳的降解效果，其在4～6个月后即可降解，且可能具有抗增殖特性[7]。然而，尽管纯锌可以通过合金化获得更强的机械性能，但对于血管支架来说，纯锌的拉伸强度仍然太低。事实证明，锌-镁和锌-铝合金都比纯锌的拉伸强度强，因此具有很大的潜力。锌-铝合金具有比锌-镁合金更好的机械性能，但与此同时存在着毒性方面的问题[8]。在大鼠实验中，锌-铝合金表现出令人接受的生物相容性，同时也明确会导致急性和慢性炎症的发生[9]。到目前尚未有使用锌基支架的临床研究论文发表。

1.2 临床试验和经批准的支架

1.2.1Igaki-Tamai支架 1998年9月，日本成功完成了首例BRS植入术，该支架是由聚乳酸为基本骨架研制成的非DES，支杆厚度为170 μm，两端均带有金属标记。支架输送通过一个8F鞘进行，支架需要热源进行自膨胀。2000年首次发表临床结果，对15例患者共25个支架进行了为期6个月的随访，随访手段主要为冠状动脉造影和血管内超声等方式。在30 d内无严重并发症或支架血栓形成的报告；6个月内，靶病变血管重建(target lesion revascularizition，TLR)率为10.5%，平均直径狭窄率为33%。2012年进一步发表了10 a随访报告，包括50例Igaki-Tamai支架患者，其中有2例支架血栓形成，1例是亚急性血栓形成，1例是晚期血栓形成。TLR率在1 a时为16%，5 a时为22 %，10 a时为38%[10]。尽管取得了令人满意的结果，但是Igaki-Tamai支架仍有需要借助热源实现自膨胀、缺乏药物涂层及需要更大的指引导管等诸多缺陷，这些限制了其在临床的应用。

1.2.2生物可吸收支架(bioresorbable vascular scaffold，BVS) BVS支架是由雅培公司研发的第1个用于人体的载药BRS。第1代BVS是一种依维莫司洗脱支架，支柱厚度为150 μm，由主链的PLLA和外消旋聚乳酸[poly(DL-lacide)，PDLLA]的共聚物组成，两端均带有铂标记以便识别。2006年，Absorb GT1支架首次开展人体试验——ABSORB cohort A研究。此研究中BVS成功植入率为94.0%，12个月主要心血管不良事件(the major adverse cardiovascular events，MACE)发生率为3.3%。5 a随访显示MACE无明显变化。第1代BVS的不足推进了第2代BVS的研发，其也由具有PDLLA涂层且支柱厚度为150 μm的PLLA制成，不过支架采用新的支撑设计以提高机械强度，同时第2代BVS与第1代BVS相比，晚期管腔丢失面积(late lumen loss，LLL)明显降低，6个月为(0.19～0.44)mm，2 a为(0.27～0.46)mm[11]。2 a的MACE发生率为9.0%，平均管腔面积从支架置入后的(7.23±1.24)mm到2 a后的(5.99±1.61)mm 。3 a随访时，根据血管内超声与光学相干断层成像数据，治疗动脉的舒张性得到改善，MACE总发生率为10.0%，无支架内血栓形成[12]。

1.2.3可吸收镁合金支架 第1个完全可吸收的金属支架是一种非药物洗脱的可吸收镁合金支架，它由镁和稀土金属制成，撑杆厚度为165 μm，无放射性标志物。可吸收镁合金支架初步研究纳入63例患者，共接受71枚可吸收镁合金支架治疗，随访12个月，12个月时MACE发生率为26.7%，无死亡、心肌梗死及支架内血栓形成，在4和12个月时TLR率分别为39.7%和45%，4个月时LLL为1.08 mm[13]。

1.2.4XINSORB支架 XINSORB支架是由上海维特生物技术有限公司自主研发的BRS，骨架由PLLA制成，表面涂有右旋聚乳酸[poly(D-lactic acid)，PDLA]、PLLA及西罗莫司的混合物，在28 d内洗脱出80%的西罗莫司，支杆厚度为150 μm，两端有2个不透射线的标志物和2个纵向标志物。首次动物实验数据显示，与西罗莫司洗脱金属支架相比，XINSORB具有相似的急性(24 h)反冲作用[14]。XINSORB支架于2013年9月首次植入人体，成功治疗了亚急性下壁心肌梗死，患者于2 d后出院，无缺血症状，6个月后复查血管造影无狭窄[15]。2016年2月更多临床数据发表，30例原发性冠状动脉新发病变患者接受了新的XINSORB支架治疗，新支架降解需要24～36个月。术后随访6个月排除3例，其中1例在XINSORB支架释放后出现远端剥离，遂接受DES治疗，余患者随访结果满意，未出现MACE及支架内血栓形成，LLL为(0.18 ±0.21)mm。但是，血管内超声显示15.8%的支架有错位，由于植入后未立即进行血管内超声或光学相干断层成像，因此不清楚随访过程中发现的错位是植入支架时发生的还是植入后发生的，此后将继续随访5 a以获取更多有关支架性能的数据[16]。

1.2.5NeoVas支架 NeoVas支架也是我国自主研发的聚乳酸可降解支架，骨架由PLLA制成，并涂有PDLLA及西罗莫司的混合物，两端有两个放射性标志物，支杆厚度为170 μm。 NeoVas支架在全国32个中心开展了前瞻性随机对照试验，研究共纳入560例患者，随机分为NeoVas BRS治疗组和CoCr-EES对照组，主要终点为1 a时间内LLL，次要终点包括TLR失败、患者水平的临床事件、支架内血栓形成等。随访结果显示，在LLL方面，NeoVas BRS支架并不劣于CoCr-EES支架。接受两种支架治疗的患者各临床事件，如TLR失败、全因死亡、靶血管梗死、缺血驱动的靶病变再次血运重建以及支架内血栓形成的发生率均相似且都较低。在支架小梁内膜覆盖率和血管修复评分方面，1 a时光学相干断层成像结果表明NeoVas BRS支架优于CoCr-EES支架。此外，1 a内心绞痛和运动耐力表现差异也无统计学意义。从1 a随访结果来看，NeoVas BRS是安全、有效的[17]。

2 BRS的局限性及特殊考虑

永久性支架与BRS的主要功能是一致的，即提供闭塞动脉血管成形术后所需的一定强度的支撑，这个要求就为所有BRS带来了第1个挑战。然而，一旦在关键的最初几周和几个月内防止了弹性反冲，之后支架只能干扰血管功能，因此支架降解是一种理想状态。支架的降解可能使动脉恢复其收缩功能，将平滑肌细胞从增殖状态切换到收缩状态，并使治疗后该动脉段进行积极的重塑，但是BRS的植入仍会带来一些问题。

2.1 炎症永久性支架的支杆和聚合物会引起慢性炎症反应，刺激平滑肌细胞增殖、白细胞大量涌入和基质沉积。尽管这被认为可能是短暂的且不会超过支架的完全降解时间，但是BRS的降解可能会加快此炎症反应。BRS的研究大部分是在健康动物模型中进行的，但其在粥样硬化动脉中的降解曲线很可能会有所不同。

2.2 剪切应力与内皮功能血管剪切应力的改变是造成动脉粥样硬化的一个已知因素，也是支架置入后影响血管恢复的一个重要的潜在因素。低剪切应力的区域更容易发生粥样硬化改变，并在支架置入后延迟重新内皮化的过程。目前的BRS与雅培公司研制的大多数BVS一样，具有相对较大且笨重的支架撑杆伸入管腔，尽管有报道称下一代BVS具有较低的阻塞性撑杆设计，BRS的血流改变效应将随着支架的降解而被及时消除，但是过厚的支架仍会影响病变动脉的血流动力学。另外，有报道指出内皮功能障碍不仅可能影响支架段的动脉，还可能影响整个冠脉循环[18]。但这些发现的长期意义仍不明确。

2.3 支架内血栓形成与支架置入后内皮功能异常有关的最严重后果是支架内血栓形成。最近有研究和荟萃分析显示，使用BRS时支架内血栓形成率提高[19]。此外，有证据表明，与常规的DES相比，BRS植入1 a后，极晚期支架内血栓形成风险增加[20]。血栓形成率升高的原因尚不清楚，有人认为是在操作过程中未按照制造商的说明植入支架，因为其与常规支架的使用方法有很大不同。此外，为获得足够的径向强度，当前BRS的设计需要比DES支架更大、更笨重，单独增加支杆尺寸将导致管腔的支杆覆盖范围更大，血流受到更多阻碍，血栓形成率的提高可能部分是由于支架尺寸的差异所导致。虽然目前仍无抗血栓治疗的具体指南，但使用BRS可能需要更长时间的双重抗血小板治疗[21]。当支架释放不成功、有支柱暴露于血流中时，支架内血栓形成风险会更高。长期支架内血栓形成数据仅适用于雅培公司BVS支架，因为其是市场上第1个用于人体的载药BRS。镁基支架目前是聚乳酸支架的主要替代品，其潜在的优势是通过更薄的支柱设计获得径向强度。另外除了更小的支柱尺寸，镁基支架可以进行电抛光，以使支柱表面更光滑[22]。镁本身由于其负表面电荷而显示出抗血栓形成的特性，不过这种特性的临床意义仍不清楚。此外，至少目前的镁基支架不像BVS那样需要逐步充气方案来释放。

3 思考与展望

血管成形术和冠脉支架植入术开创了侵入性心脏病学的新时代，彻底改变了这个领域。BMS和DES经过几十年的研究和开发，其技术已较成熟，临床应用效果相对稳定，而目前的BRS体积庞大，且比永久性金属支架更难递送，技术仍处于相对初级阶段，暂难以取代永久性金属支架的地位。推动BRS未来进一步发展是一项巨大挑战。