抗血小板药在缺血性脑血管病防治中的应用及研究进展

许 靖综述, 尤凤华， 陈秋惠审校

抗血小板治疗(APT)能够显著降低缺血性卒中的病死率或致残率，减少复发以及减轻复发时严重程度[1～3]。随着新型抗栓药的问世，缺血性脑血管病的治疗也迎来了新的曙光。2015年我国急性缺血性脑卒中早期血管内介入治疗指南更新，以及随后的DAWN(DWI or CTP Assessmment with Clinical Mismatch in the Triage of Wake-Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention with Trevo)和DEFUSE-3(The Endovascular Therapy Following Imaging Evaluation for Ischemic Stroke)的研究，脑血管病超早期治疗的发展迎来了新的机遇，随之而来的早期抗栓药的应用时机、品种的选择等问题成了新的挑战，本文就目前抗栓药的应用和研究进展等进行综述。

1 抗栓的时机

缺血性卒中急性期病情加重或复发的风险最大，对于不符合静脉溶栓或血管内取栓适应证且无禁忌证的缺血性脑卒中患者应在发病后尽早给予抗栓治疗，但溶栓、桥接治疗的患者是否在24 h内给与抗栓治疗目前尚有争议。一项纳入712例接受静脉溶栓或血管内治疗的急性缺血性脑卒中患者64%于24 h内启动抗栓治疗，具体抗栓药物根据临床医师随机选择，研究证实，24 h内早期应用抗栓治疗并不增加出血及症状性颅内出血的风险[4]，对于部分缺血性脑卒中患者是获益的。这具有划时代的意义，24 h不再是绝对性的时间节点，缺血性脑血管病的治疗更加的个体化，包括病因、合并症等的全面评价。2018年我国急性缺血性脑卒中治疗指南中推荐，如果患者存在其他特殊情况(如合并疾病)，在评估获益大于风险后可以考虑在阿替普酶静脉溶栓24 h内使用抗血小板药物。2018年中国急性缺血性脑卒中介入治疗指南中推荐：(1)非桥接治疗患者，机械取栓后应常规给予抗血小板药物治疗；如果行急诊支架置入术，术前应予服用负荷剂量抗血小板药物(阿司匹林300 mg及氯吡格雷300 mg)；术后每天联合服用阿司匹林100 mg及氯吡格雷75 mg至少1 m。(2)桥接治疗患者，静脉溶栓后24 h内的抗栓治疗是否存在风险尚不明确，对于桥接治疗合并急诊支架置入术的患者，为防止支架内急性血栓形成，静脉溶栓后24 h内抗栓治疗安全性尚不明确。溶栓前抗栓的预处理会增加症状性颅内出血的风险，与未接受抗板治疗组相比再通率没有差异，功能结局也没有显著性差异[5]，在静脉注射重组组织纤溶酶原激活剂之前使用抗血小板药物的有效性和安全性需进一步评价。

2 抗栓药种类的选择

2.1 替罗非班 由于在标准溶栓治疗后存在14%～34%的血管再闭塞，24 h内应用抗血小板药的必要性、安全性以及药物的选择有必要进行讨论研究。桥接治疗或机械取栓会一定程度上损伤血管内皮，促进血小板聚集。新型非肽类血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药替罗非班特异性、安全性高，具有高选择性，作用于血小板聚集的最后共同通路，起效快(输注5 min后起效)，可逆性抑制血小板聚集，半衰期约2 h，停药后血小板功能大约4 h恢复[6]，克服了溶栓药物的血小板活化作用，与阿替普酶联合使用2 h后可使血小板抑制80%[7]，降低血管再闭塞的比例，维持狭窄病变的再灌注，保护神经元功能，同时不增加出血的风险，改善治疗效果[8,9]。替罗非班联合阿替普酶是有效和安全的，特别是在急性缺血性卒中患者静脉溶栓2 h和2～12 h后使用[10]，此外，静脉滴注替罗非班对吞咽困难患者能更快、更有效地使用。还有研究表明替罗非班比阿昔单抗更有效，且其作用超出了对GP Ⅱb/Ⅲa的抑制，可刺激内皮细胞的迁移和增殖，促进内皮细胞修复，加速受损血管的快速内皮化，还可使血小板、白细胞聚集减少，以及血小板粘附受体和p-选择素特异性抗体的结合减少[7]等。当然，对于患者的选择要考虑个体差异性以及脑卒中的分型，我国一项纳入195例机械取栓联合替罗非班治疗的研究中得出结论：在大动脉粥样硬化(LAA)卒中患者中，多因素分析显示，替罗非班可显著降低住院脑出血的发生率，并可增加3 m时良好功能预后的发生率。相比之下，在心源性(CE)卒中患者中，替罗非班与3 m时良好的功能预后的优势不相关，但显著降低了24 h和3 d时神经系统改善的优势，因此，替罗非班联合机械取栓治疗LAA患者安全有效[11]，但对CE患者无明显疗效[12]。对于未能接受动脉溶栓、无明显动脉闭塞的发病时间大于4.5 h的急性缺血性脑卒中(AIS)患者静脉注射替罗非班与阿司匹林和/或氯吡格雷的常规治疗的对比研究中发现两组均无脑出血、系统性出血和死亡患者，在第7天或出院时，两组患者的神经功能均有明显改善，替罗非班组NIHSS评分低于对照组(2 vs 3,P=0.045)。3 m时，与对照组(84% vs 52%)相比，替罗非班组预后良好(mRS 0～1)的患者更多，因此，静脉应用替罗非班对无明显动脉闭塞、超时间窗的缺血性脑卒中患者是安全的和有效的[13]。替罗非班可以在桥接治疗中以及不具备溶栓和血管内治疗适应证时应用。

2.2 阿司匹林&氯吡格雷 CAST(Chinese Acute Stroke Trial)[1]和IST(International Stroke Trial)[2]实验得出结论，阿司匹林在卒中后48 h内服用显著降低随访期末的病死率或残疾率，减少复发，仅轻度增加症状性颅内出血的风险，其被作为Ⅰ类推荐应用于急性缺血性脑血管病，是目前临床应用最广的抗栓药。临床观察发现，缺血性卒中发作7 d内服用阿司匹林或氯吡格雷的缺血性卒中患者，随访1 y，与阿司匹林组相比，氯吡格雷组在1 y随访中有1.78倍不良的心脑血管事件发生，氯吡格雷组具有更高的卒中复发风险和急性心肌梗死风险，二者死亡风险无差异[14]，在脑血管病二级预防方面也首选阿司匹林。然而，胃肠道损伤、哮喘、痛风使部分患者无法耐受阿司匹林。另外，有研究提出在使用阿司匹林过程中发生缺血性脑卒中时调整APT方案是合适的，在阿司匹林基础上增加其他药物或更换其他APT可能较继续单独使用阿司匹林获益[15]。无法耐受阿司匹林的患者被推荐使用氯吡格雷(Ⅱ级推荐)或替格瑞洛(Ⅲ级推荐)。氯吡格雷是第二代噻吩吡啶类药物，一份纳入24084的Meta分析得出结论，无论是在短期还是长期抗板治疗上，阿司匹林联合氯吡格雷对比单药抗血小板治疗有较低的卒中发生率，但有较高的出血风险，氯吡格雷和阿司匹林联合抗血小板治疗是预防卒中的较好选择，可用于既往有卒中或短暂性脑缺血发作的患者及卒中高危人群，双重治疗的效果在短期内似乎更明显[16]。Wong[17]等人的研究显示，在颅内症状性狭窄患者中，联合使用氯吡格雷和阿司匹林比单独使用阿司匹林更有效地降低微栓子信号。CHANCE(Clopidogrel in High-Risk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events)、POINT(Platelet Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke)实验得出结论：阿司匹林联合氯吡格雷治疗较单用阿司匹林能进一步显著降低90 d内复发风险，因入组的患者均为轻型卒中，故指南推荐对未接受静脉溶栓的轻型卒中患者(HIHSS评分≤3分)应尽早启动阿司匹林联合氯吡格雷的双重抗血小板治疗。但在阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗的情况下，仍有约10%的患者发生各种血栓性事件，包括支架内血栓形成[18]。选择性在部分氯吡格雷使用者中考虑进行基因多态性检测或血小板功能检测是必要的，目的是为了达到精准抗血小板和基因型优化抗血小板治疗，血小板功能检测的方法很多，常用的有比浊法 (LTA)、血栓弹力图(TEG)、VerifyNow仪、血管扩张刺激磷蛋白(VASP)磷酸化法等，但目前尚有争议，指南并未作出推荐。

2.3 替格瑞洛 替格瑞洛是环戊基三唑吡啶类抗血小板药，与氯吡格雷相比，它具有强效、快速及可逆性抑制血小板的特点，可减少消化道和颅内出血等并发症的发生[19]。替格瑞洛抑制红细胞对腺苷的重吸收、增加循环中腺苷水平改善血管内皮功能[20,21]、抑制血浆炎性标志物水平等[22]，增加内皮依赖性NO合成[23]。PLATO(The Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes)研究发现对比氯吡格雷，替格瑞洛降低全因死亡、心血管死亡、心肌梗死和卒中复合终点事件[24]，THEMIS-PCI(Ticagrelor in Patients with Diabetes and Stable Coronary artery Disease with a History Previous Precutaneous Coronary Intervention)实验得出结论，在有糖尿病、稳定的冠状动脉疾病和既往PCI(Percutaneous Coronary Intervention)患者中，阿司匹林联合替格瑞洛可减少心血管死亡、心肌梗死和卒中，建议对于有糖尿病、稳定的冠心病和有PCI病史、耐受抗血小板治疗、缺血性疾病风险高、出血风险低的患者，应考虑阿司匹林联合替格瑞洛进行长期治疗[25]。替格瑞洛成为急性冠状动脉综合征(ACS)患者除阿司匹林外的最优推荐[26]。SOCRATES实验中3858例急性缺血性卒中或TIA来自亚洲，观察服用阿司匹林或替格瑞洛90 d主要终点事件(卒中、心肌梗死或死亡)，其中1933例服用替格瑞洛的患者中有186人(9.6%)发生了主要终点事件，而1925例服用阿司匹林的患者中有224人(11.6%)发生了主要终点事件，亚洲组患者的主要终点事件发生率高于非亚洲组(10.6% vs 5.7%；P<0.01)。在亚洲患者中，出血率在替格瑞洛组和阿司匹林组相似(0.6% vs 0.8%)。在亚洲急性卒中或短暂性脑缺血发作患者中，替格瑞洛组在降低卒中、心肌梗死或死亡风险方面更有趋势[27]。PRINCE研究结果显示，阿司匹林加替格瑞洛较阿司匹林加氯吡格雷能显著抑制血小板。SOCRATES实验提示，在缺血性脑血管病防治中，替格瑞洛是否会替代氯吡格雷的地位尚待更多的临床研究。

在缺血性脑卒中的防治中临床医生需要明确脑卒中的病因机制，采取个体化的治疗策略，注重个体差异性，是否在24 h内积极抗血小板治疗，是应用静脉抗血小板药物还是口服抗血小板药物，分析评价抗栓效果，是否给与足够剂量、是否需联合用药，选择哪种药物进行联合，避免因药物抵抗或剂量不足导致的病情反复或加重，不能盲目的选择或照搬。