经颅磁刺激治疗慢性头痛的研究进展

郭 雨, 李安然综述， 姚 刚审校

慢性头痛(Chronic headache，CH)是指每月发作≥15 d，持续超过3 m(每年≥180 d)的头痛，其发病率为3%～5%，根据病因分为慢性原发性头痛和慢性继发性头痛[1,2]。其中，慢性原发性头痛主要包括慢性偏头痛、慢性紧张型头痛、慢性丛集性头痛等[3]。作为一种严重的慢性致残性疾病，慢性头痛的症状发生频率和严重程度均高于发作性头痛，是引起头痛患者生活质量下降和残疾的主要原因[1]，同时，慢性头痛常常与睡眠障碍、精神障碍、抑郁、焦虑等疾病共患共存，进一步增加了疾病治疗的难度和复杂性[4]。慢性头痛常用的治疗药物包括：β受体阻滞剂、钙通道拮抗剂、三环类抗抑郁药、抗惊厥药、A型肉毒毒素等[5]，但由于慢性头痛机制复杂、合并症多，上述药物的治疗效果往往有限，并且患者的依从性、药物的毒副作用等因素也大大增加了药物治疗的难度。

经颅磁刺激(Transcranial Magnetic Stimulation，TMS)是一种无创、无痛、安全可靠的神经调控技术，目前广泛应用于神经精神类疾病的治疗之中，如癫痫、帕金森病、认知障碍、神经病理性疼痛、抑郁、焦虑、睡眠障碍等[6]。TMS作为一种非侵入性调控大脑皮质功能的方法，通过动态磁场在颅内产生感应电流，这种内生的感应电流刺激神经元产生内源性信号，并传递到其他神经元，达到调节神经功能的作用[7]。TMS主要有3种刺激模式，即单脉冲经颅磁刺激(single-pulsed transcranial magnetic stimlation，sTMS)、成对脉冲经颅磁刺激(paired-pulse transcranial magnetic stimulation，pTMS)和重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)。重复经颅磁刺激(rTMS)是最常用的一种刺激模式，包括低频(1Hz)、高频(5-20Hz)和极高频(50Hz)3种形式[8]。生理学研究表明，低频经颅磁刺激会降低神经组织的兴奋性，而高频经颅磁刺激会增加神经组织的兴奋性[8]。近年来，不断有学者将TMS技术应用于各种慢性头痛的治疗探索当中，取得了较好的效果[9]，本文就TMS在慢性头痛治疗中的应用研究进展进行综述，以期为慢性头痛的综合治疗提供新的选择和方向。

1 TMS在慢性偏头痛中的应用

偏头痛是最常见的神经系统疾病之一，也是世界卫生组织认定的致残性最高的20种疾病之一[10]。慢性偏头痛(chronic migraine，CM)指每月头痛发作≥15 d，持续3 m以上，包括至少8 d偏头痛，其特征是有反复的头痛，单侧或双侧疼痛，同时出现恶心和/或光和噪声敏感，患病率约2%[3,11]。调查发现，能够在1 y内坚持使用预防性药物治疗的CM患者不足20%，因此，药物治疗很难达到满意的效果[11]。目前，越来越多的研究者将TMS应用于CM的治疗。

1.1 重复经颅磁刺激(rTMS) Misra[12]等将100例偏头痛患者随机平均分成rTMS组和对照组(假刺激组)，1 m后，rTMS组有3人退出研究(失访2人，因短暂性嗜睡退出1人)，对照组退出2人(失访2人)，rTMS组患者头痛频率、头痛程度较对照组均有明显改善，rTMS组和对照组相比较：rTMS组(47例患者)中的37例患者头痛频率减少50%以上；对照组(48例患者)中16例患者在头痛频率减少50%以上(P=0.0001)；rTMS组(47例患者)中36例患者视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)改善50%以上，对照组(48例患者)中只有13例患者VAS改善50%以上(P=0.0001)。Kumar[13]对14例伴有抑郁的偏头痛患者进行高频rTMS治疗3 w，受试者偏头痛残疾评定量表(MIDAS)评分由基线的(21.14±3.01)降至(13.93±6.09)，汉密尔顿抑郁量表(HAM-D)评分由(20.71±3.95)降至(14.21±5.52)，高频rTMS治疗显著降低了头痛频率、疼痛严重程度和情绪障碍，并且这种效果在8 w的随访期仍持续存在。Clarke[14]等研究发现：42例偏头痛患者行rTMS治疗，疼痛强度平均降低75%，其中13例患者仅在一次治疗后的24 h内就没有头痛，并且平均心率也明显下降，说明TMS可以迅速且持续地减轻疼痛并可以改善自主神经症状。Shehata[15]等将29例慢性偏头痛患者随机分成两组：15例患者接受A型肉毒毒素治疗，14例患者接受12次高频rTMS(10 Hz)治疗，主要观察指标是头痛频率和疼痛严重程度，次要指标是25项头痛伤残量表、头痛影响测定量表和急性用药次数，结果显示rTMS与A型肉毒毒素的治疗效果相当。

rTMS在慢性偏头痛的治疗中取得了较为满意的效果，其机制可能与以下几个方面有关：(1)rTMS可以调节偏头痛患者的大脑皮质兴奋性，进而改善患者的头痛症状[16]；(2)rTMS促使神经突触结构发生改变，从而影响突触间的信息传递[10]，减少伤害性感受的传入；(3)rTMS可以促进内源性镇痛物质的释放，如多巴胺、内源性阿片肽等，从而减轻头痛[5]。

1.2 单脉冲经颅磁刺激(sTMS) 皮质扩布性抑制(cortical spreading depression，CSD)被认为是偏头痛发病的重要机制之一。Andreou[17]等应用sTMS阻止了实验大鼠CSD的传播，证实sTMS能够有效阻断CSD，此外，sTMS可显著抑制丘脑神经元的自发放电和诱发放电，从而抑制伤害性感受的信号传递，这可能是sTMS治疗偏头痛的理论依据。sTMS检测大脑皮质运动诱发电位(motor evoked potential，MEP)的阈值可作为皮质兴奋性的客观指标，临床实践和科学研究中，通常用静息运动阈值 (resting motor threshold,RMT)来客观地评估皮质兴奋性[18]。Cortese[18]等对26例无先兆偏头痛患者使用sTMS，在发作间期进行了MEP研究，结果表明距前一次偏头痛发作时间越长，RMT阈值越低，距前一次偏头痛发作间期越短，则RMT阈值越高。Bhola[19]等人报告，190例偏头痛患者(发作性偏头痛患者59例，慢性偏头痛患者131例)在接受sTMS刺激治疗3 m后，118例患者头痛缓解，头痛伴随症状也有所改善;174例有伴随症状的患者中，121例患者恶心、畏光、畏声减轻。发作性偏头痛患者每月头痛天数从12 d减少到9 d;慢性偏头痛患者每月头痛天数从24 d减少到16 d。Lipton[20]等对164例先兆偏头痛患者进行观察研究，sTMS治疗2 h后，sTMS组患者无痛反应率(39%，32/82)明显高于假刺激组(22%，18/82，P=0.0179)。一项多中心、前瞻性、开放性研究显示，接受sTMS治疗132例偏头痛患者(发作性偏头痛患者119例，慢性偏头痛患者13例)，头痛天数较基线平均减少(2.75±0.4)d，急性用药使用天数较基线平均减少2.93 d[21]。不过，sTMS对慢性偏头痛的治疗效果目前还存在一定的争议，Lan[22]等人对5项随机对照试验(313例偏头痛患者)进行Meta分析发现，sTMS对首次发作先兆偏头痛的急性治疗有效(P=0.02)，但对慢性偏头痛的疗效不显著(OR2.93，95%CI0.71～12.15，P=0)，因此，还需要更多的研究来证实sTMS对慢性偏头痛的治疗作用。

1.3 θ爆发式刺激(Theta Burst Stimulation，TBS) TBS是一种新型模式化的重复经颅磁刺激方法，分为间歇性θ爆发式刺激(intermittent Theta Burst Stimulation，iTBS)和连续性θ爆发式刺激(continuous Theta Burst Stimulation，cTBS)两种模式，其中iTBS被认为是一种兴奋性模式，而cTBS则是一种抑制性模式[8]。Chen[10]等观察9例偏头痛患者(3例慢性偏头痛)接受cTBS刺激初级运动皮质区，所有患者在刺激前(基线T1)、刺激期间(T2)和刺激后4 w(T3)持续记录头痛日记，观察总头痛天数和偏头痛天数，结果显示T2(9.4±6.2)d和T3(8.7±10.1)d总头痛天数较T1(13.4±10.1)d总头痛天数减少，同时，T2(2.9±2.7)d和T3(1.0±1.6)d的偏头痛天数较T1(8.6±8.7)d偏头痛天数也减少，cTBS刺激偏头痛患者初级运动皮质区显著降低了患者总头痛天数和偏头痛天数，并在治疗4 w后持续存在，说明cTBS可以起到预防偏头痛发作的作用，与rTMS相比，cTBS需要更少的刺激时间和更低的刺激强度，并且能产生更持久的效果，所以患者的临床依从性更高。目前，cTBS刺激初级运动皮质区改善头痛的确切机制尚不清楚，推测可能与cTBS抑制脊髓伤害性感受信号的传递有关[23]。

2 TMS在慢性丛集性头痛中的应用

丛集性头痛(cluster headache，CH)是最常见的一种三叉神经自主神经性头痛，患病率为0.1%～0.2%，其中10%～15%的患者为慢性丛集性头痛(chronic cluster headache，CCH)，其病程持续1 y以上无缓解，或缓解期少于1 m[3,24]。 Hodaj[25]等报道了55例慢性顽固性面部疼痛患者(丛集性头痛19例，三叉神经痛21例，非典型面部疼痛15例)接受rTMS治疗15 d，所有患者的疼痛程度、以及每日疼痛发作次数均显著下降，其中40例患者的视觉评分量表(visual numerial scale，VNS)疼痛评分降低超过30%。Kumar[26]等报道1例CH患者经rTMS治疗后，丛集发作持续时间从2 m减少至1 m，每日头痛发作次数由4次减少至1～2次，缓解期从12 m延长至21 m。以上研究说明，rTMS对CH的治疗和预防均有效果。

rTMS治疗CH的可能机制包括以下几个方面[25,26]：(1)rTMS可以激活脑干三叉神经核的下行抑制通路，同时，还可以阻止丘脑(最重要的疼痛整合中枢)过度激活，从而起到镇痛作用;(2)rTMS可以调节内源性阿片样肽，如β-内啡肽、脑啡肽的释放，同时，增强γ-氨基丁酸的释放，增加皮质下抑制作用，从而产生镇痛作用;(3)CH患者褪黑素水平低，下丘脑-垂体轴的抑制导致褪黑素水平降低可能是加重头痛的因素，rTMS可以通过刺激下丘脑，调节下丘脑-垂体轴褪黑素水平，从而起到干预CH的作用。

3 TMS在慢性紧张型头痛中的应用

慢性紧张型头痛(chronic tension type headache，CTTH)是由阵发性紧张型头痛演变而来的一种常见的慢性头痛，与其他慢性头痛患者相比，CTTH患者更容易与精神障碍共病，在CTTH患者中，抑郁和焦虑可能会加重已有的中枢敏化，并导致更高频率的头痛[27]。研究表明，rTMS对难治性抑郁、焦虑等都有改善作用，因此rTMS可作为治疗CTTH的一种临床选择[28]。Mattoo[9]等将30例CTTH患者随机分为rTMS组和对照组，rTMS部位选择在右背外侧前额叶皮质区(right doesolateral perfrontal cortex，RDLPFC)，治疗1 m后，rTMS组的疼痛评分量表分值较对照组显著降低(P<0.001)，伤害感受性屈曲反射(nociceptive flexion reflex，NFR)阈值较对照组明显增高(P=0.011)，结果表明，RDLPFC低频rTMS治疗对CTTH患者有镇痛作用，同时，NFR阈值的增加是疼痛改善的客观标志，NFR阈值显著增高，推测机制认为，rTMS刺激DLPFC区域可以影响中枢神经系统下行抑制通路，通过来自前额叶皮质的下行纤维，抑制中脑-丘脑-扣带回的上行通路神经元联络，从而调节疼痛[9]。此外，疼痛既有感觉成分，也有情感成分，前额叶-边缘环路与情感调节有关，因此rTMS也可能通过调节疼痛伴随的情绪障碍，进而治疗CTTH[9]。

4 TMS在其他慢性头痛中的应用

慢性头痛患者经常应用一种或多种止痛药物，而长期的不规范用药常常引起药物过度使用性头痛(medication overuse headache，MOH)的发生，从而导致慢性头痛患者生活质量进一步下降，更加重了治疗的难度。Monti[29]等观察14例MOH患者，随机分为高频rTMS组和假刺激组，3 m后，rTMS组患者的头痛天数(headache days，HD)、头痛小时数(hours of headache，HH)、偏头痛残疾程度评分(MIDAS)较假刺激组患者均有改善。Granato[30]等治疗8例MOH患者，随机分为高频rTMS组和假刺激组，两组患者在治疗2 m后并没有发现明显差异。因此，对于TMS在MOH治疗中的效果，还需要更多的病例来证实。Leung[31]等报道了rTMS治疗轻度脑损伤相关头痛(mild traumatic brain injury-related headaches，MTBI-HA)的24例患者随访结果：rTMS治疗1 w后，rTMS组患者头痛程度明显下降，数字等级量表(numerical rating scale，NRS)评分由治疗前的(5.7±1.9)降至治疗后的(2.2±2.7)，对照组患者头痛程度由治疗前的(4.6±1.3)降至治疗后的(3.5±2.0)，与对照组相比，rTMS组患者的头痛强度至少降低了50%(P=0.035)，rTMS组患者头痛强度降低的百分比显著高于对照组；治疗4 w后再次评估，rTMS组患者丧失日常功能的严重头痛的综合评分与对照组相比也显著降低(P=0.017)。

5 小 结

慢性头痛是一类复杂且难治的疾病，TMS作为一种新的神经调控技术应用于慢性头痛的治疗，为慢性头痛患者提供了新的治疗选择。TMS治疗的禁忌证相对较少，耐受性好，安全性较高，且不会引起药物过度使用的问题，另外，对于特殊人群，比如妊娠期女性来说，TMS在依从性和安全性方面更有优势。然而，TMS在慢性头痛治疗中的一些问题也需要高度重视：TMS治疗常见的副作用，如短暂的轻度头痛、局部疼痛、感觉异常、耳鸣、头晕等需要尽量规避，并和患者有很好的沟通。更要注意一些严重副作用，例如一过性嗜睡[12]和癫痫发作[5]也有过报道，需要在临床工作中高度关注，避免发生。颅骨缺损、起搏器、头部金属或佩戴其他设备的患者易受到磁场影响[5]，这些情况都会限制TMS的应用。此外，TMS治疗慢性头痛在治疗靶点、刺激类型、刺激参数的选择，以及治疗时间和安全性等方面仍值得进一步探讨和优化。随着研究的不断进行和深入，相信TMS将会在慢性头痛的治疗中拥有更为广阔的应用前景。